¿Qué es el síndrome X frágil?

El síndrome X frágil es una condición genética heredable que no sigue los patrones de distribución típicos de estas patologías. Su mecanismo de expresión es fascinante, y te lo explicamos a continuación.
¿Qué es el síndrome X frágil?
Samuel Antonio Sánchez Amador

Escrito y verificado por Samuel Antonio Sánchez Amador el 08 Mayo, 2021.

Última actualización: 08 Mayo, 2021

El síndrome X frágil es la segunda forma más común de diversidad funcional, solo superada por el síndrome de Down. Por otro lado, debido a su claro componente genético, se trata de la condición de discapacidad intelectual hereditaria más extendida en todo el mundo. La incidencia en hombres es de 1 por cada 1250 y, en mujeres, 1 por cada 2500.

Esta patología es causada por una mutación en el gen FMR1, localizado en el cromosoma X. Por ello, se trata de un trastorno que sigue un patrón de herencia ligado al sexo (los hombres son más proclives a expresar la mutación). Si quieres saber más sobre esta interesante condición, además de aprender ciertas pinceladas sobre genética, sigue leyendo.

Las bases de la herencia genética

En primer lugar, es necesario sentar ciertas bases sobre genética humana. Cada una de las células somáticas (de los tejidos) de una persona adulta es diploide (2n). Esto quiere decir que, dentro del núcleo celular, existen 2 copias de cada cromosoma del cariotipo, una heredada de la madre y otra del padre.

La diploidía es una clara estrategia evolutiva producto de la reproducción sexual. Como los humanos heredan 2 copias de cada cromosoma, si uno de ellos presenta una mutación, se espera que el otro pueda solventarla. El cariotipo de nuestra especie presenta un total de 46 cromosomas, 22 parejas autosómicas y una sexual.

En este caso, la pareja de cromosomas que nos interesa es la que determina el sexo. Cuando un embrión producto de la fecundación entre gametos presenta un par cromosómico sexual XX será mujer, mientras que si es XY se desarrollará un hombre. En las patologías ligadas al sexo (como el síndrome X frágil), esta dotación cromosómica explica muchas cosas.

Cabe destacar que el ser humano contiene unos 25 000 genes encerrados en todos sus cromosomas, tanto autosómicos como sexuales. Cada uno de estos genes presenta formas alternativas, denominadas alelos. Dependiendo del reparto de los alelos en cada individuo, este se puede categorizar de la siguiente forma:

  • Homocigoto: un ser vivo es homocigoto para un gen cuando los 2 alelos (uno del padre y otro de la madre) son iguales.
  • Heterocigoto: un ser vivo es heterocigoto para un gen cuando los 2 alelos heredados son diferentes.

Hay que tener en cuenta que un alelo cualquiera puede ser dominante (A) o recesivo (a). El alelo dominante se expresa independientemente de su pareja (“sale a flote” sea el individuo Aa o AA, homocigoto o heterocigoto), mientras que el recesivo solo se expresa cuando su pareja es igual a él (aa, homocigoto recesivo).

A día de hoy, se han descrito más de 6000 enfermedades genéticas de carácter heredable. Todas ellas versan sus bases en estas características del genoma humano.

Las causas del síndrome X frágil

Las causas del síndrome X frágil
Las alteraciones cromosómicas provocan la enfermedad.

Tal y como indica la revista Colombia Médicael síndrome X frágil se trata de una condición dominante ligada al sexo. De todas formas, esta no sigue los patrones de herencia mendelianos típicos, ya que hay varones portadores que no manifiestan los síntomas, algo nada común en las enfermedades ligadas al cromosoma X.

La alteración cromosómica en este caso se produce en el cromosoma X, específicamente en el gen FMR1, locus Xq27.3. Como curiosidad, cabe destacar que la patología presenta un fenómeno conocido como penetrancia, es decir, cuantas más generaciones de personas enfermas se crucen, peor será la sintomatología.

En cuanto a la mutación en concreto, esta se debe a la presencia patológica de trinucleótidos (CGG) en el gen FMR1, que no deberían estar ahí. Dependiendo del número de repeticiones de trinucleótidos, se diferencian 4 tipos de alelos con sintomatología y pronóstico un poco diferentes. En resumen, debido a la mutación el gen se metila y no se expresa.

El gen FMR1 es esencial para el desarrollo. Este codifica la información necesaria para la formación de una proteína (FMRP) encargada de mantener un desarrollo cognitivo normal, fomentar las conexiones neuronales y muchas cosas más.

La inactivación del gen FMR1 sucede cuando el número de repeticiones de los nucleótidos alcanza un umbral patológico

Un mecanismo de herencia de lo más atípico

Esta patología no sigue un patrón de herencia mendeliano. En otras palabras, el hecho de que un padre sea portador no asegura que se vaya a enfermar, a pesar de que la mutación sea dominante y esté presente en el único cromosoma X masculino (recordamos que los hombres son XY).

Lo que determina la aparición de la enfermedad es el número de repeticiones de trinucleótidos en el gen mutante FMR1. A niveles generales, se pueden realizar las siguientes afirmaciones:

  1. En la población general (no enferma), el número de repeticiones CGG es menor a 52.
  2. Las personas portadoras presentan un gen mutado con alrededor de 53-200 copias del triplete de nucleótidos.
  3. En las personas sintomáticas (con el síndrome X frágil), la mayoría de ellas presentan 200 repeticiones o más del gen.

Se estima que una de cada 240 mujeres es portadora del gen mutado, mientras que en hombres este valor asciende a uno de cada 800. Cuantas más generaciones se produzcan a partir de parentales con genes mutados, más probable es que la descendencia acumule suficientes repeticiones CGG y exprese la enfermedad.

Por otro lado, cabe destacar que hay más hombres enfermos que mujeres. Como las chicas tienen 2 copias del cromosoma X, aunque uno de los genes FMR1 se inactive, el otro puede evitar que la enfermedad se manifieste. Como los varones solo tienen un cromosoma X y un gen FMR1, en cuanto este se inactiva se expresa la condición sí o sí.

Síntomas del síndrome X frágil

A nivel genético esta patología es fascinante, pues rompe con todas las bases genéticas establecidas por Gregor Mendel en su día. De todas formas, no podemos olvidar que estamos ante una enfermedad crónica, con todo lo que ello conlleva. Las personas con el síndrome X frágil presentan una serie de síntomas asociados más o menos graves.

Esta condición se presenta de diferentes formas y el portal médico Statpearls nos revela los signos clínicos más característicos. No te los pierdas:

  1. Signos físicos: pies planos, articulaciones flexibles y tono muscular reducido, orejas y frente grandes, mandíbula prominente, cara larga, proporciones corporales más grandes de lo normal y piel suave, entre otros. También es común el macroorquidismo, un desarrollo anormal de los testículos.
  2. Autismo: del 30 al 60 % de los pacientes con X frágil tienen autismo. Esto provoca problemas sociales más allá del desarrollo cognitivo.
  3. Problemas conductuales: déficit de atención a la hora de aprender, hiperactividad, conductas confrontarías, ansiedad social y más.
  4. Retraso mental  variable.

Cabe destacar que los signos clínicos de esta condición son un espectro, no un ausente presente. Dependiendo de la cantidad de proteína FMRP que se pueda sintetizar (ligado al número de repeticiones de nucleótidos de FMR1), el grado de retraso y la sintomatología serán más o menos evidentes.

¿Una enfermedad o una condición?

Tampoco queremos entrar en un debate ético, pero cabe pararse a pensar si realmente estamos hablando de una enfermedad, “retraso”, “problemas” y otros conceptos. Las personas con el X frágil tienen una memoria visual excelente, buena memoria a largo plazo, un sentido de la orientación excepcional y muy buen sentido del humor.

Es cierto que también tienen ciertos problemas cognitivos, pero quizá no deberíamos considerarlos como enfermos, sino como personas situadas en un punto diferente del espectro cognitivo y emocional humano. Toda la información aquí expuesta analiza la condición desde un punto de vista clínico, pero a nivel social aún queda mucho por hacer.

Diagnóstico

Diagnóstico del síndrome X frágil
El diagnóstico puede hacerse incluso durante el embarazo.

Tal y como indica el portal médico MSD Manuals, el diagnóstico se realiza usualmente una vez el niño ha nacido, mediante pruebas de ADN. De todas formas, el número de repeticiones CGG es cuantificable en el cromosoma X, así que también se puede calcular el riesgo de que un niño nazca con X frágil analizando el genoma de ambos padres.

Además, el genoma del bebé puede analizarse durante la gestación, mediante la obtención de ADN de los vellos coriónicos (células de la placenta que son iguales a las del feto). Esto puede ayudar a instaurar una serie de tratamientos tempranos y, sobre todo, que los padres puedan realizar la planificación familiar pertinente.

La mayoría de personas no sospechan ser portadoras de las mutaciones en el gen FMR1. Por esta razón, el diagnóstico del paciente suele realizarse cuando este ya ha alcanzado cierta edad y su sintomatología es obvia.

Tratamiento del síndrome X frágil

Por desgracia, los mecanismos epigenéticos no han llegado lo suficientemente lejos como para modificar el ADN de un ser humano de forma fiable. Además, todo esto conllevaría una serie de planteamientos éticos cuanto menos dudosos. Por todas estas razones, a día de hoy no existe un tratamiento para el síndrome X frágil.

De todas formas, tal y como indican los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC), la terapia ocupacional, educación especial, los métodos de integración sensorial y otros muchos abordajes pueden ayudar al paciente. Con la atención adecuada durante el desarrollo cognitivo, estas personas pueden llevar una vida feliz y plena.

Más allá de los abordajes psicológicos, a veces se recetan ciertas medicinas a las personas con este cuadro. Estas no van dirigidas a tratar el síndrome X frágil, sino a paliar la sintomatología del espectro autista al que suele asociarse la condición. Entre ellas, destacamos las siguientes:

  1. Estimulantes: trabajan en el ámbito de la hiperactividad, impulsividad y los problemas de atención.
  2. Antidepresivos: útiles en el tratamiento de la ansiedad, síntomas obsesivo-compulsivos y fluctuaciones extremas en el estado emocional.
  3. Antipsicóticos y anticonvulsivos: para tratar los ataques de agresividad y las convulsiones, respectivamente.

¿Requiere el X frágil tratamiento?

Queremos cerrar este espacio con una interesante reflexión. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define el término enfermedad como la ‘la alteración o desviación del estado fisiológico en una o varias partes del cuerpo, por causas en general conocidas, manifestada por síntomas y signos característicos, y cuya evolución es más o menos previsible’.

¿Entra el síndrome X frágil dentro de esta definición? Lo cierto es que no, ya que la esperanza de vida de las personas que lo manifiestan es prácticamente la misma que la de la población general. Lo más definitorio de esta condición es la tendencia al espectro autista, y en general este cuadro ya no se considera como una patología.

En realidad, lo que se trata en las personas del síndrome X frágil son los problemas psicológicos, pero la población general también los presenta y puede requerir los fármacos citados a pesar de no presentar la condición. Por ello, es interesante reflexionar sobre el tema y plantearnos si lo no neurotípico debe considerarse patológico o no.

Para muchos, el síndrome de Down y el síndrome X frágil es una variante más dentro del espectro humano, no una enfermedad.

Una condición fascinante

El síndrome X frágil es una condición fascinante, tanto a nivel social como genético. Su herencia no mendeliana ejemplifica que a veces es muy difícil predecir si un niño va a presentar una condición o no, a pesar de que ambos padres sean portadores.

La esperanza de vida de las personas con el X frágil y sus múltiples aptitudes nos hacen plantearnos si realmente esta “enfermedad” puede categorizarse como tal. A partir de aquí, el único camino posible es la reflexión del propio lector y el avance de la ciencia en el ámbito de la genética.

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