Qu'est-ce que le paracétamol?

Le paracétamol est le médicament le plus vendu pour lutter contre la douleur et la fièvre tant sur le continent européen qu'aux États-Unis.

Le paracétamol est un médicament qui appartient au groupe des analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS. Cependant, contrairement aux autres médicaments de ce groupe, il n’a pas d’action anti-inflammatoire, seulement analgésique et antipyrétique.

De par ses effets, ses principales indications sont le traitement de la douleur et la lutte contre les états fébriles. Cependant, il n’y a pas beaucoup de preuves que son utilisation soit vraiment efficace pour soulager la fièvre chez les enfants, par exemple. Il est indiqué, entre autres, en cas de :

• Maux de tête.
• Myalgie.
• Dysménorrhée.
• Rhume.
• Grippe.

Il est généralement administré par voie orale, bien qu’il soit également disponible pour une utilisation rectale ou intraveineuse. En raison de sa voie d’administration habituelle, le paracétamol peut se présenter sous différentes formes pharmaceutiques, telles que : comprimés, suppositoires ou gouttes.

Bien qu’il s’agisse d’un médicament sûr, tant que les doses sont respectées, un excès de paracétamol peut conduire à une grave image de toxicité que nous verrons plus en détail tout au long de l’article.

Un peu d’histoire sur le paracétamol

Ce médicament, si bien connu de la population, a été découvert en Allemagne en 1877. On dit qu’il est si bien connu car c’est le médicament le plus vendu pour lutter contre la douleur et la fièvre, aussi bien sur le continent européen qu’aux États-Unis.

Il fait partie des médicaments qui composent la liste des médicaments essentiels établie par l’OMS. Cette liste se compose d’une série de médicaments de base nécessaires qui doivent être disponibles dans tout système de santé.

En revanche, il faut dire que le paracétamol est un principe actif. C’est pourquoi il est commercialisé sous le nom de nombreuses marques, ainsi que le nom du principe actif lui-même.

Ensuite, nous verrons les aspects suivants à propos de ce médicament:

• Actions pharmacologiques.
• Mécanisme d’action.
• Pharmacocinétique.
• Toxicité et effets indésirables.
  • Mécanisme de toxicité.
  • Manifestations cliniques.
  • Diagnostic.
  • Traitement.
• Paracétamol et alcool.

Actions pharmacologiques

Comme nous l’avons vu, c’est un médicament qui a des actions analgésiques et antipyrétiques. Les effets analgésiques sont associés à sa capacité à réduire la douleur, et les effets antipyrétiques à réduire les états fébriles.

L’action analgésique apparaît comme une conséquence directe de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines dans le cerveau. Il a, comme les autres AINS, une action nociceptive basée sur l’inhibition du glutamate.

Il est considéré comme un analgésique mineur. Car il est efficace pour les douleurs légères/modérées et les douleurs menstruelles. L’efficacité pendant la période menstruelle est due au fait que l’endomètre libère des prostaglandines qui provoquent des contractions douloureuses. Comme le paracétamol inhibe la synthèse de ces protéines, la douleur est réduite.

Concernant l’action antipyrétique, on peut dire que la fièvre libère des cytosines : IL-1b, IL-6, IFNa et b, et TFNa. Ces cytosines augmentent la synthèse de prostaglandine E2 au niveau de l’hypothalamus. En conséquence, les niveaux d’AMPc augmentent et donc la température corporelle. En ce sens, le paracétamol réduit la température corporelle en cas de fièvre, mais pas chez les individus en bonne santé.

Enfin, ce médicament a également des effets sur la muqueuse gastro-intestinale. En inhibant la synthèse des prostaglandines gastro protectrices, qui sont responsables de l’inhibition de la sécrétion acide, il améliore le flux sanguin muqueux et libère le mucus.

Mécanisme d’action du paracétamol : quels sont ses effets dans l’organisme ?

Le mécanisme d’action de ce médicament n’est pas encore clairement décrit. Des preuves ont été trouvées pour indiquer qu’il inhibe une variante de l’enzyme COX : COX-3. C’est une variante du COX-1 que l’on ne trouve qu’au niveau central.

Ce fait expliquerait l’absence d’effet anti-inflammatoire du paracétamol. Les enzymes COX appartiennent à la famille des synthétases. Elles convertissent l’acide arachidonique dans les membranes cellulaires en endo peroxydes cycliques instables, qui se transforment en prostaglandines et en thromboxanes.

Que sont les prostaglandines ?

Nous avons beaucoup évoqué ce concept, mais qu’est-ce que cela signifie ? Les prostaglandines sont un groupe de substances lipidiques dérivées d’acides gras. Elles affectent et agissent sur différents systèmes du corps, y compris le système nerveux, les tissus lisses, le sang et le système reproducteur.

Ses fonctions peuvent être résumées en cinq points :

• Elles sont impliquées dans la réponse inflammatoire et stimulent les terminaisons nerveuses douloureuses.
• Elles augmentent la sécrétion de mucus gastrique et diminuent la sécrétion d’acide gastrique.
• Les prostaglandines provoquent la contraction des muscles lisses.
• Elles interviennent dans la régulation de la température corporelle.
• Elles contrôlent la baisse de la pression artérielle en favorisant l’élimination des substances dans le rein.

Pharmacocinétique : qu’arrive-t-il au médicament dans l’organisme ?

En ce qui concerne la pharmacocinétique, les paramètres liés à l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion du médicament sont mesurés et étudiés.

Absorption et distribution

L’absorption du paracétamol par voie orale est rapide. De plus, il est complètement absorbé par le tube digestif. Après administration orale, il présente un pic de concentration plasmatique à 20-90 minutes. Cependant, ces concentrations ne sont pas liées aux effets thérapeutiques maximaux. Concernant sa distribution, il est lié aux protéines plasmatiques dans une proportion inférieure à 20 %.

Métabolisme et élimination

Par métabolisme on entend l’ensemble des réactions biochimiques que subit le médicament dans l’organisme afin de le rendre plus soluble et favoriser son élimination. En ce sens, environ un quart de la dose subit un métabolisme de premier passage hépatique.

De plus, dans des conditions normales, la dose de paracétamol est éliminée à 95 % par biotransformation hépatique et à 5 % par élimination urinaire non métabolisée. La fraction métabolisée subit des processus de glucuroconjugaison et de sulfoconjugaison, donnant lieu à des métabolites non toxiques qui sont éliminés dans les urines.

• Glucuroconjugaison : conjugaison de l’acide glucuronide à la molécule.
• Sulfoconjugaison : conjugaison de la molécule avec des composés soufrés.

Il y a un pourcentage du médicament (3-8%) qui est métabolisé par oxydation dans le foie, formant un métabolite toxique qui sera plus tard neutralisé par la molécule de glutathion. Le métabolite toxique est la N-acétyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI).

Si ce système est saturé et que les niveaux de glutathion diminuent, les tableaux de toxicité que nous verrons plus tard apparaissent. Enfin, le paracétamol et ses métabolites sont éliminés par voie urinaire.

Toxicité et effets indésirables du paracétamol

Le principal effet indésirable du paracétamol, dont dérive sa toxicité, est l’hépatotoxicité. Cependant, cet effet indésirable est associé à un surdosage ou à des doses excessives administrées de manière chronique.

De plus, il présente également des réactions d’hypersensibilité, parmi lesquelles :

• Urticaire.
• Érythrée.
• Éruption.
• Fièvre.

Mécanisme de toxicité du paracétamol

Comme nous l’avons vu, le paracétamol se transforme en un métabolite hautement toxique qui, à doses non toxiques, se conjugue au glutathion (GSH), donnant un produit non toxique. Cependant, à des doses toxiques, les réserves de GSH sont épuisées et la nécrose (mort cellulaire) se produit par liaison covalente avec les protéines des hépatocytes.

Il existe certaines situations et certains facteurs qui favorisent l’apparition d’un état toxique du paracétamol en conditionnant son métabolisme. Par exemple, l’âge, le jeûne, la malnutrition et les maladies chroniques telles que le VIH ou l’alcoolisme chronique peuvent diminuer les réserves de GSH.

Manifestations cliniques

L’organe cible est le foie. L’intoxication a une phase clinique initiale très légère ou asymptomatique (12-24 heures). C’est une intoxication potentiellement très grave, qui peut être mortelle, car les manifestations ont un temps de latence. C’est-à-dire que les signes apparaissent tardivement.

Le tableau clinique est caractérisé par la présence de quatre phases ou périodes :

Phase I, initiale ou latente (0 à 24 heures)

Il s’agit d’une phase asymptomatique ou avec des symptômes très peu spécifiques tels que : nausées et vomissements (surtout chez l’enfant), malaise général et douleurs épigastriques, pâleur et sueurs.

Il a des concentrations de transaminases hépatiques normales. Exceptionnellement, une acidose métabolique et un coma peuvent survenir. Ces deux symptômes surviennent lorsque des ingestions massives de plus de 75 grammes sont données. Seuls quelques cas passent à la phase suivante.

Phase II ou intermédiaire (24 à 72 heures)

Elle se caractérise par l’apparition d’une hépatotoxicité. Les symptômes sont similaires à la phase précédente, mais avec des douleurs dans le quadrant supérieur droit et une hépatomégalie douloureuse. Des changements sont observés dans différents organes du corps:

• Foie : augmentation des transaminases (24-36 heures) et diminution de la bilirubine et de la prothrombine.
• Rein : L’insuffisance rénale aiguë est due à une nécrose tubulaire, entraînant une protéinurie, une hématurie et une oligurie.
• Myocarde : augmente la CPK (créatinine phosphokinase).
• Pancréas : augmente l’amylase.
• Système vasculaire : hypotension et pancytopénie.

Phase III (72 heures à 5 jours)

Les symptômes caractéristiques de l’insuffisance hépatique apparaissent : pic maximum des transaminases et signes d’insuffisance hépatique (augmentation de la bilirubine, hypoglycémie, acidose métabolique, diminution de la prothrombine).

La mort peut survenir en 5 à 7 jours en raison d’une insuffisance hépatique fulminante avec insuffisance rénale et œdème cérébral. Seulement 3,5% des intoxications développeront une insuffisance hépatique.

Phase IV ou résolution (5-7 jours)

Si le patient dépasse la phase III, des lésions hépatiques réversibles apparaissent, une normalisation progressive des enzymes hépatiques, une récupération sans séquelle (s’il n’y a pas de décès) et une récupération progressive de la fonction hépatique.

Diagnostic

Il est réalisé à partir des signes cliniques et de la détermination des taux médicamenteux. Grâce à l’utilisation de nomogrammes, dans lesquels la concentration est affichée par rapport aux heures qui se sont écoulées depuis l’empoisonnement, le discours du patient peut être prédit et si la toxicité est possible ou probable.

Parmi les dosages analytiques, il convient d’analyser : les transaminases, la LDH, la phosphatase alcaline, l’amylase, la bilirubine, l’INR, le pH, le glucose, la créatinine et les électrolytes.

Traitement

Pour le traitement de l’intoxication au paracétamol, des procédures sont effectuées pour empêcher l’absorption lorsque l’empoisonnement survient par surdosage. Les techniques les plus utilisées sont : le lavage gastrique et l’administration de charbon activé.

Pour traiter les symptômes, la fraction absorbée peut être traitée en administrant de la N-acétylcystéine. C’est une substance capable de donner des groupes SH qui permettent de reconstituer les réserves de glutathion. Ce médicament, en plus d’augmenter la synthèse du GSH, se lie à NAPQI, formant des conjugués non toxiques.

La N-acétylcystéine augmente également la voie métabolique de la sulfoconjugaison et a une action antioxydante. Dans le cas des patients hypersensibles à ce médicament, des alternatives au traitement sont recherchées telles que :

• Modification du débit de perfusion.
• Administration concomitante d’antihistaminiques.
• Utilisation d’autres donneurs de -SH tels que la méthionine ou la cystéine.
• Hémodialyse dans les cas graves.

Si tout cela n’est pas capable de renverser le tableau toxique, une greffe du foie est la seule solution pour que le patient ne meure pas d’une insuffisance hépatique fulminante.

A propos de l’alcool et du paracétamol

Beaucoup de personnes se demandent s’ils peuvent boire de l’alcool tout en prenant de l’acétaminophène ou d’autres drogues. Dans ce cas, l’alcool est métabolisé de la même manière que la drogue en question.

Par conséquent, la voie d’oxydation peut devenir saturée en raison de la nécessité de métaboliser l’alcool. De même, les concentrations du métabolite toxique du paracétamol, à savoir le NAQPI, augmentent. Pour cette raison, les deux substances ne doivent pas être mélangées.