Che cos'è la sindrome dell'X fragile?

La sindrome dell'X fragile è una condizione genetica ereditaria che non segue gli schemi tipici di queste patologie. L'aspettativa di vita di chi ne soffre e le numerose abilità ci fanno chiedere se questa "malattia" possa davvero essere classificata come tale.
Che cos'è la sindrome dell'X fragile?
Samuel Antonio Sánchez Amador

Scritto e verificato da el biólogo Samuel Antonio Sánchez Amador in 21 maggio, 2021.

Ultimo aggiornamento: 21 maggio, 2021

La sindrome dell’X fragile è la seconda forma più comune di diversità funzionale, seconda solo alla sindrome di Down. D’altra parte, per la sua chiara componente genetica, è la condizione di disabilità intellettiva ereditaria più diffusa al mondo. L’incidenza negli uomini è di 1 su 1250, nelle donne, di 1 su 2500.

È causata da una mutazione nel gene FMR1, situato sul cromosoma X. Pertanto, è una malattia che segue un modello ereditario legato al sesso (gli uomini hanno maggiori probabilità di esprimere la mutazione). Se volete saperne di più su questa interessante condizione, oltre ad apprendere alcune nozioni di genetica, continuate a leggere.

Le basi della trasmissione genetica

Fissiamo, per prima cosa, alcune basi di genetica umana. Qualunque cellula somatica (che costituisce il corpo) di un adulto è diploide (2n). Ciò significa che, all’interno del nucleo cellulare, sono presenti due copie di ciascun cromosoma del patrimonio genetico, una ereditata dalla madre e l’altra dal padre.

La diploidia è il chiaro  risultato di una strategia evolutiva e riproduttiva. Poiché gli esseri umani ereditano 2 copie di ciascun cromosoma, se uno di questi ha una mutazione, l’altro dovrebbe essere in grado di risolverla. Il cariotipo della nostra specie ha un totale di 46 cromosomi, 22 coppie autosomiche e una sessuale.

In questo caso, la coppia di cromosomi che ci interessa è quella che determina il sesso. Un embrione prodotto dalla fecondazione tra gameti con coppia cromosomica sessuale XX sarà una femmina, mentre se è XY sarà un maschio. Nelle patologie legate al sesso (come la sindrome dell’X fragile), questa dotazione cromosomica spiega molte cose.

L’essere umano possiede circa 25.000 geni racchiusi in tutti i suoi cromosomi, sia autosomici che sessuali. Ciascuno di questi geni ha forme alternative, chiamate alleli. A seconda della distribuzione degli alleli, l’individuo può essere classificato come segue:

  • Omozigote: un essere vivente è omozigote per un gene quando i 2 alleli (uno dal padre e uno dalla madre) portano lo stesso messaggio.
  • Eterozigote: un essere vivente è eterozigote per un gene quando i 2 alleli ereditati sono diversi.

Va tenuto presente che qualsiasi allele può essere dominante (A) o recessivo (a). L’allele dominante si impone indipendentemente dal suo partner (cioè si esprime sia nell’individuo Aa che AA, eterozigote o omozigote), mentre il recessivo si esprime solo quando il partner è uguale (aa, omozigote recessivo).

Ad oggi sono state descritte più di 6000 malattie genetiche ereditabili. Tutte si basano su queste caratteristiche del genoma umano.

Cause della sindrome dell’X fragile

La sindrome dell'X fragile è causata da alterazioni cromosomiche
L’alterazione cromosomica si verifica sul cromosoma X.

Come indicato dalla ricerca medica, la sindrome dell’X fragile è una condizione dominante legata al sesso. Tuttavia, non segue i tipici modelli di ereditarietà mendeliana, poiché esistono portatori maschi che non manifestano sintomi, cosa non comune nelle malattie legate al cromosoma X.

L’alterazione cromosomica, in questo caso, si verifica sul cromosoma X, in particolare nel gene FMR1, locus Xq27.3. Come curiosità, va notato che questa condizione presenta un fenomeno noto come penetranza, cioè più generazioni di malati si intersecano, più gravi saranno i sintomi.

Per quanto riguarda la mutazione specifica, è dovuta alla presenza patologica di trinucleotidi (CGG) nel gene FMR1, che non dovrebbero esserci. A seconda del numero di ripetizioni di trinucleotidi, vengono differenziati 4 tipi di alleli con sintomi e prognosi leggermente diverse. In sintesi, a causa della mutazione, il gene viene metilato e non si esprime.

Il gene FMR1 è invece essenziale per lo sviluppo. Codifica le informazioni necessarie per la formazione di una proteina (FMRP ) responsabile del mantenimento del normale sviluppo cognitivo, dello sviluppo delle connessioni neurali e molto altro ancora.

L’inattivazione del gene FMR1 si verifica quando il numero di ripetizioni nucleotidiche raggiunge una soglia patologica

Un insolito meccanismo ereditario

Questa patologia non segue uno schema ereditario mendeliano. In altre parole, il fatto che il padre sia portatore, non significa che si ammalerà, nonostante la mutazione sia dominante ed è presente sull’unico cromosoma X maschile (ricordiamo che i maschi sono XY).

Ciò che determina l’insorgenza della malattia è il numero di ripetizioni di trinucleotidi nel gene mutante FMR1. A livello generale, si possono fare le seguenti affermazioni:

  1. Nella popolazione generale (non malata), il numero di ripetizioni CGG è inferiore a 52.
  2. I portatori hanno un gene mutato con circa 53-200 copie della tripletta nucleotidica.
  3. La maggior parte delle persone sintomatiche (con sindrome dell’X fragile) ha 200 o più ripetizioni del gene.

Si stima che una donna su 240 sia portatrice del gene mutato, mentre negli uomini questo valore sale a uno su 800. Più generazioni sono prodotte da genitori con geni mutati, più è probabile che la prole accumuli abbastanza ripetizioni CGG ed esprima la malattia.

D’altra parte, va notato che ci sono più uomini malati che donne. Poiché le femmine hanno 2 copie del cromosoma X, sebbene uno dei geni FMR1 sia inattivato, l’altro può impedire il manifestarsi della malattia. Poiché i maschi hanno solo un cromosoma X e un gene FMR1, non appena viene inattivato, la condizione viene obbligatoriamente espressa.

Sintomi della sindrome dell’X fragile

A livello genetico, questa patologia è affascinante, poiché rompe con tutte le basi genetiche stabilite da Gregor Mendel ai suoi tempi. In ogni caso, non possiamo dimenticare che siamo di fronte a una malattia cronica, con tutto ciò che ciò comporta. Le persone con sindrome dell’X fragile hanno una serie di sintomi associati più o meno gravi.

Questa condizione si manifesta in modi diversi e il portale medico StatPearls indica i segni clinici più caratteristici.

  1. Segni fisici: piedi piatti, articolazioni flessibili e tono muscolare ridotto, orecchie e fronte grandi, mascella prominente, viso allungato, proporzioni del corpo più grandi del normale e pelle liscia. È comune anche il macrorchidismo, uno sviluppo anormale dei testicoli.
  2. Autismo: dal 30 al 60% dei pazienti con X fragile ha l’autismo. Ciò causa difficoltà a socializzare oltre a ritardo nello sviluppo cognitivo.
  3. Problemi comportamentali: deficit di attenzione durante l’apprendimento, iperattività, comportamenti conflittuali, ansia sociale e altro.
  4. Ritardo mentale variabile.

Occorre notare che i segni clinici di questa condizione sono uno spettro, non assente o presente. A seconda della quantità di proteina FMRP che può essere sintetizzata (legata al numero di ripetizioni nucleotidiche di FMR1 ), il grado di ritardo e i sintomi saranno più o meno evidenti.

Una malattia o una condizione?

Non vogliamo entrare in un dibattito etico, ma vale la pena fermarsi a pensare se stiamo davvero parlando di una malattia, di un “ritardo”, di un “problema” e altri concetti. Le persone con X Fragile hanno un’eccellente memoria visiva, una buona memoria a lungo termine, un eccezionale senso dell’orientamento e un ottimo senso dell’umorismo.

È vero che hanno anche alcuni problemi cognitivi, ma forse non dovremmo parlare di malattia, ma piuttosto di persone situate in un punto diverso dello spettro cognitivo ed emotivo umano. Tutte le informazioni qui presentate analizzano la condizione da un punto di vista clinico, ma a livello sociale c’è ancora molto da fare.

Diagnosi

La diagnosi della sindrome dell'X fragile può essere fatta in gravidanza
Il genoma del bambino può essere analizzato anche durante la gravidanza.

Come indicato dal portale medico Manuale MSD, la diagnosi viene solitamente effettuata alla nascita del bambino, tramite test del DNA. Tuttavia, il numero di ripetizioni CGG è quantificabile sul cromosoma X, quindi il rischio che un bambino nasca con X fragile può essere calcolato anche analizzando il genoma di entrambi i genitori.

Inoltre, il genoma del bambino può essere analizzato durante la gravidanza, ottenendo il DNA dai villi coriali (cellule della placenta che sono le stesse del feto). Questo può aiutare a fissare una serie di cure precoci e, soprattutto, permette ai genitori di attuare un’adeguata pianificazione familiare.

La maggior parte delle persone non sospetta di essere portatrice di mutazioni nel gene FMR1. Per questo motivo, la diagnosi si riceve di solito in età adulta o quando i sintomi sono evidenti.

Trattamento della sindrome dell’X fragile

Sfortunatamente, i meccanismi epigenetici non sono andati abbastanza lontano per modificare in modo affidabile il DNA umano. Inoltre, tutto ciò comporterebbe una serie di approcci etici, a dir poco dubbi. Per tutti questi motivi, attualmente non esiste un trattamento per la sindrome dell’X fragile.

Tuttavia, come indicato dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC), la terapia occupazionale, l’educazione speciale, i metodi di integrazione sensoriale e molti altri approcci possono aiutare. Con la giusta attenzione durante lo sviluppo cognitivo, queste persone possono condurre una vita felice e appagante.

Oltre l’approccio psicologico, a volte vengono prescritti alcuni farmaci. Questi non sono finalizzati al trattamento della sindrome dell’X fragile, ma ad alleviare i sintomi dello spettro autistico a cui la condizione è in genere associata. Tra questi, evidenziamo:

  1. Stimolanti: lavorano nel campo dell’iperattività, dell’impulsività e dei problemi di attenzione.
  2. Antidepressivi: utili nel trattamento dell’ansia, dei sintomi ossessivo-compulsivi e delle fluttuazioni estreme dello stato emotivo.
  3. Antipsicotici e anticonvulsivanti: rispettivamente per il trattamento di attacchi aggressivi e convulsioni.

La sindrome dell’X fragile richiede trattamento?

Vogliamo chiudere questo articolo con una riflessione. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce il termine malattia come l’alterazione o la deviazione dello stato fisiologico in una o più parti del corpo, per cause generalmente note, manifestate da sintomi e segni caratteristici, e la cui evoluzione è più o meno prevedibile. ”

La sindrome dell’X fragile rientra in questa definizione? La verità è che non rientra, poiché l’aspettativa di vita delle persone che la manifestano è praticamente la stessa di quella della popolazione generale. L’aspetto più determinante di questa condizione è la tendenza allo spettro autistico, e in generale questa condizione non è più considerata una patologia.

Ciò che viene trattato nelle persone con sindrome dell’X fragile sono i disturbi psicologici, che si possono presentare anche in altre persone, e richiedere gli stessi farmaci. È quindi interessante riflettere sull’argomento e chiedersi se il non neurotipico debba essere considerato patologico oppure no.

Per molti scienziati, la sindrome di Down e la sindrome dell’X fragile sono un’ulteriore variante dello spettro umano, non una malattia.

Una condizione affascinante

La sindrome dell’X fragile è una condizione affascinante, sia a livello sociale che genetico. La sua eredità non mendeliana esemplifica il fatto che a volte è molto difficile prevedere se un bambino svilupperà una condizione o meno, anche se entrambi i genitori sono portatori.

L’aspettativa di vita delle persone con X fragile e le loro numerose abilità ci fanno chiedere se questa “malattia” possa davvero essere classificata come tale. Da qui, lasciamo tutto alla riflessione del lettore e al progresso della scienza nel campo della genetica.

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