Il ruolo della serotonina nella depressione
L’importante ruolo della serotonina nella depressione è un fatto noto. Ma in quale senso? La depressione è un composta da un insieme di stati diversi, caratterizzati da tristezza e anedonia (cioè incapacità di provare piacere) (2, 3).
Gli stati depressivi hanno alcuni geni e neurobiologia in comune, ma differiscono per i sintomi e l’eziologia (1).
Così, nella quinta edizione del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM-5), la diagnosi di depressione maggiore comprende l’eterogeneità dei sintomi: oscillazioni del peso, disturbi del sonno e dell’attività psicomotoria (4). Il neurotrasmettitore serotonina svolge un ruolo nella sintomatologia della depressione, ma molto resta da chiarire.
Il ruolo della serotonina nella depressione
A quanto pare, nonostante decenni di ricerca, il ruolo della serotonina nei fenotipi depressivi non è stato ancora determinato in modo certo. Inoltre, l’dea del coinvolgimento delle monoamine (serotonina, noradrenalina e dopamina) nella depressione deriva da due scoperte fortuite (5, 6).
La prima scoperta, avvenne nel corso di una ricerca sul farmaco psicotropo iproniazide nel trattamento della tubercolosi e l’imipramina nel trattamento per la schizofrenia. I ricercatori notarono che questi farmaci psicotropi potevano ridurre i sintomi depressivi.
Si è cercato quindi di trovare una proprietà farmacologica comune che potesse spiegare il loro effetto antidepressivo. Infine, si è scoperto che l’iproniazide inibisce gli enzimi che scompongono le monoamine. Da parte sua, l’imipramina blocca il trasportatore della serotonina (SERT) e il trasportatore della noradrenalina (NET).
La seconda scoperta risale alle osservazioni cliniche sulla reserpina. In questo caso, il farmaco, noto per eliminare le monoamine, ha aumentato i sintomi depressivi. Questi risultati sembravano risolvere l’enigma.
Impedendo la degradazione della noradrenalina e della serotonina o impedendo la loro rimozione dalle sinapsi, l’iproniazide e l’imipramina sembrano aumentare i livelli di questa monoamina nel cervello.
Pertanto, l’effetto di potenziamento delle monoamine dei farmaci antidepressivi (ADM) insieme agli effetti depressivi della reserpina ha suggerito che la depressione potrebbe essere causata da una ridotta neurotrasmissione delle monoamine (7, 8, 9).
L’ipotesi serotoninergica della depressione
I ricercatori hanno presto intuito che la serotonina poteva essere la monoamina più importante (10). L’ipotesi serotoninergica della depressione mira ad attribuire la causa della depressione ai bassi livelli di serotonina.
Quindi gli scienziati si sono concentrati sulla creazione di farmaci in grado di aumentare la serotonina sinaptica senza disturbare altre monoamine. Ciò sarebbe possibile attraverso il legame selettivo al trasportatore della serotonina (SERT). Questo sforzo di ricerca ha avuto successo.
Pertanto, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI ) sono ora tra i farmaci più prescritti (11). Tuttavia, l’ipotesi serotoninergica della depressione presenta alcuni difetti.
Problemi con l’ipotesi serotoninergica della depressione (1)
Poiché richiede l’uso di tecniche invasive, l’ipotesi di un livello basso di serotonina non è stata testata direttamente nell’uomo. Tuttavia, la ricerca avverte dei seguenti problemi in questa ipotesi:
- Alcuni dei farmaci che bloccano la ricaptazione della serotonina, come l’anfetamina o la cocaina, non sono efficaci nel trattamento della depressione (12).
- Ricercatori e storici hanno concluso che la depressione indotta dalla reserpina è un mito (13) e che potrebbe effettivamente avere proprietà antidepressive (14).
- Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e altri antidepressivi aumentano la serotonina extracellulare entro pochi minuti o ore dalla prima dose, ma non riducono i sintomi fino a dopo diverse settimane di trattamento continuo. Questo modello è chiamato ritardo terapeutico (1).
- Il tentativo di ridurre la serotonina attraverso l’esaurimento del triptofano non causa depressione nei partecipanti non depressi (15).
- L’esposizione neonatale agli SSRI provoca sintomi depressivi nei roditori (16).
- Alcune meta-analisi di studi mostrano che gli antidepressivi sono solo leggermente più efficaci del placebo nel ridurre i sintomi depressivi (18, 19, 20).
Serotonina alta o bassa nella depressione?
Dati questi problemi, alcuni autori si sono chiesti se ci sia davvero un deficit di serotonina nella depressione.
Andrews et al. (2015) suggeriscono, al contrario, che la depressione potrebbe essere legata ad un problema di alta serotonina. Ciò metterebbe in discussione le teorie precedenti. Secondo questi autori, per di più, l’azione degli antidepressivi mirata ad aumentare la serotonina altera l’omeostasi energetica e peggiora i sintomi.
Pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche sull’argomento. Il ruolo della serotonina nella depressione sembra essere ovvio, ma non è ancora chiaro.
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Andrews, P. W., Bharwani, A., Lee, K. R., Fox, M., & Thomson Jr, J. A. (2015). Is serotonin an upper or a downer? The evolution of the serotonergic system and its role in depression and the antidepressant response. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 51, 164-188.
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