Antibiotici
Gli antibiotici sono sostanze chimiche, prodotte da un essere vivente o un loro derivato sintetico, in grado di uccidere o impedire la crescita di determinate categorie di microrganismi a esse sensibili. Sono utilizzati in genere nel trattamento delle infezioni batteriche, motivo per cui sono conosciuti come antibatterici.
Vengono impiegati nella medicina umana e veterinaria. Generalmente aiutano le difese del corpo fino a quando la risposta locale non riesca a controllare l’infezione. L’obiettivo del trattamento antibiotico è l’eliminazione completa del microrganismo patogeno.
A tale scopo, è necessario assumere un dosaggio che superi la concentrazione minima necessaria per bloccare la proliferazione del microrganismo che causa l’infezione. L’automedicazione con antibiotici è un grave problema di salute pubblica. Ne parliamo a seguire.
Storia degli antibiotici
Le potenti sostanze che vengono usate nel trattamento delle malattie di natura batterica, come la tubercolosi o la lebbra, sono state isolate e identificate solo nel XX secolo. Tuttavia, gli antibiotici erano già usati in Cina più di 2.500 anni fa.
Il primo antibiotico a essere scoperto fu la penicillina, a opera di Ernest Duchesne, nel 1897 in Francia. Lo scienziato lavorò con funghi del genere Penicillium. Ciò nonostante, il suo lavoro non ricevette attenzione da parte della comunità scientifica.
Più tardi, il medico britannico Alexander Fleming si stava dedicando alla coltura del batterio Staphylococcus aureus su una piastra di agar. La coltura venne accidentalmente contaminata da funghi e ciò permise al medico di notare l’assenza di batteri in corrispondenza della muffa che si era formata. Essendogli impossibile purificare il materiale, perfezionò la sua scoperta. Poiché il fungo era del genere Penicillium , la sostanza in grado di interferire con la crescita batterica venne battezzata con il nome di penicillina.
La scoperta degli antibiotici, come altre importanti scoperte quali l’anestesia o l’adozione di alcune pratiche igieniche, ha rivoluzionato la medicina e ha rappresentato uno dei grandi progressi nella storia della salute. Nei prossimi paragrafi esamineremo i seguenti punti sugli antibiotici:
- Classi di antibiotici
- Classificazione
- Resistenza agli antibiotici
Classi di antibiotici
A differenza dei precedenti, i batteri Gram – hanno una struttura più complessa. Hanno una parete cellulare interna, una parete di peptidoglicano e un doppio strato lipidico esterno.
Per scoprire se un batterio è Gram + o Gram – in laboratorio si procede alla colorazione di Gram. I batteri con segno positivo si colorano di blu / viola mentre quelli con segno negativo si colorano di rosso. Gli antibiotici a spettro ristretto sono efficaci solo contro un tipo di batterio , Gram + o Gram -. Al contrario, quelli ad ampio spettro sono efficaci contro entrambi i tipi di batteri.
Oltre a questa distinzione, è necessario differenziare tra gli antibiotici batteriostatici e battericidi. I primi inibiscono la crescita del microrganismo senza causarne la morte. I secondi, invece, provocano la morte dei batteri. Al di sopra di una certa concentrazione, alcuni antibiotici batteriostatici possono essere considerati battericidi.
Classificazione
La classificazione di questi farmaci è stabilita in base al loro meccanismo d’azione. Possiamo quindi trovare i seguenti antibiotici:
1. Inibitori della sintesi della parete cellulare
I batteri del genere Mycoplasma, Chlamydia e Rickettsia non hanno una parete cellulare, quindi sono resistenti a questa categoria di antibiotici. All’interno di questo gruppo distinguiamo tra beta-lattamici, glicopeptidici e bacitracina A.
a) Beta-lattamici
Sono farmaci a spettro ristretto poiché efficaci solo contro i batteri Gram +. Inoltre, sono battericidi. Vengono somministrati per via orale e parenterale. Sono molto sicuri: tra i possibili effetti indesiderati sono state riportate solo reazioni allergiche.
Sebbene riescano ad attraversare la placenta, possono essere assunti durante la gravidanza. Sono farmaci usati per infezioni di ogni tipo. Tra i più comuni troviamo:
- Penicilline
- Cefalosporine
- Monobattamici (attivi contro i batteri Gram -)
- Carbapenemici
b) Glicopeptidi
Questi antibiotici inibiscono la sintesi della parete cellulare del batterio dall’esterno. Sono anche battericidi. Riducono la resistenza dei batteri in modo che altri antibiotici possano essere più efficaci.
Nello specifico, indeboliscono la struttura di peptidoglicano dei batteri Gram – favorendo così l’azione di farmaci specifici. Tuttavia i glicopeptidi sono efficaci contro i batteri Gram +. È comune combinare la somministrazione di aminoglicosidi, che inibiscono la sintesi proteica, con vancomicina in modo che quest’ultima favorisca l’azione dei primi.
La vancomicina, il farmaco più rappresentativo in questo gruppo, viene somministrata per via endovenosa. Bisogna tuttavia essere cauti in quanto si tratta di un farmaco molto tossico e se l’infusione è rapida può causare la cosiddetta sindrome del collo rosso. Può anche essere somministrata per via orale, ma solo nel trattamento della colite pseudomembranosa.
Le indicazioni principali della somministrazione endovenosa sono le infezioni resistenti alle penicilline e alle cefalosporine o in presenza di allergia a queste ultime.
c) Bacitracina
Questo farmaco inibisce la rigenerazione dei lipidi trasportatori del peptidoglicano. È a spettro ristretto, poiché efficace solo contro le infezioni da batteri Gram +. Viene somministrato per via topica, perché la via intramuscolare è molto dolorosa e per via endovenosa risulta altamente tossico. È adatto al trattamento delle infezioni di occhi, pelle e gola.
2. Interazione con la funzione della membrana
Possiamo distinguere due gruppi di farmaci: polimixina e colistimetato di sodio. La prima è un battericida, un detergente cationico o tensioattivo che interagisce con i fosfolipidi della membrana batterica e la rompe, causando la lisi cellulare.
È efficace contro i Gram negativi e viene somministrata localmente, spesso in combinazione con la bacitracina A o alla neomicina.
Per quanto riguarda il colistimetato di sodio, il suo uso è limitato all’ambiente ospedaliero nel trattamento delle infezioni respiratorie e della fibrosi cistica.
3. Inibitori della sintesi proteica
Possiamo distinguere tra:
- Aminoglicosidi
- Streptogramine
- Macrolidi
- Lincosamidi
- Tetracicline
- Amfenicoli
a) Aminoglicosidi
La gentamicina è la più utilizzata. Questo tipo di antibiotico entra nella cellula tramite trasporto attivo. Una volta raggiunto il citoplasma, si lega irreversibilmente alla subunità 30S dei ribosomi. In questo modo, alterano la sintesi proteica.
Sono efficaci contro i batteri Gram -. A causa della loro bassa biodisponibilità, il loro uso è limitato alla somministrazione endovenosa in ambito ospedaliero. Tuttavia, possono anche essere somministrati per via intramuscolare in un contesto ambulatoriale.
Le reazioni avverse più gravi sono l’ototossicità e la nefrotossicità, perché gli organi interessati presentano una struttura simile alla membrana cellulare, motivo per cui gli aminoglicosidi si legano e si accumulano. Un’assunzione continua a dosi elevate può pertanto causare sordità e problemi ai reni.
Per evitare l’accumulo, e dunque prevenire le reazioni avverse, vengono somministrati tramite infusione rapida e per un breve periodo di tempo. Rientrano nel trattamento delle infezioni gravi da Enterobacteriaceae e Pseudomonas aeruginosa.
b) Streptogramine
c) Macrolidi
Questi antibiotici si legano alla sub unità 50S, inibendo la traslocazione. Sono batteriostatici, sebbene ve ne siano alcuni con azione battericida. Sono ad ampio spettro, ma sono più efficaci contro i Gram +.
Rappresentano una valida alternativa alle penicilline. L’eritromicina è il trattamento d’elezione per la pertosse. Sono anche efficaci nel trattamento delle infezioni respiratorie e della polmonite non ospedaliera.
d) Lincosamidi
Simili ai precedenti, sono farmaci aggressivi se somministrati per via sistemica perché causano la colite pseudomembranosa. Per questo motivo il loro uso è limitato all’applicazione topica.
c) Tetracicline
Come possiamo vedere, le tetracicline hanno un doppio meccanismo d’azione. Inibiscono la sintesi proteica e bloccano alcuni meccanismi metabolici necessari alla sopravvivenza cellulare.
Entrano nella cellula per diffusione passiva in quanto sono liposolubili, ma anche attraverso trasporto attivo in abbinamento a un trasportatore alterabile. L’assorbimento orale diminuisce con il cibo (non vanni assunti con latte o latticini) e con cationi bivalenti perché possono formare complessi.
Si distribuiscono in tutto il corpo soprattutto nelle ossa e nei denti in fase di sviluppo, che possono diventare gialli o marroni, in particolar modo nei bambini.
Le principali reazioni avverse di questi antibiotici sono a carico dell’apparato digerente. Sono controindicati in gravidanza, durante l’allattamento e nei bambini di età inferiore agli 8 anni.
d) Amfenicoli
L’antibiotico più potente di questo gruppo è il cloramfenicolo. Esercita il suo meccanismo d’azione penetrando nella cellula per diffusione facilitata, per poi legarsi alla subunità 50S dei suoi ribosomi. Inibisce il legame dell’amminoacil-tRNA, di conseguenza inibisce la sintesi proteica e quindi la proliferazione batterica. Si tratta dunque di un farmaco batteriostatico.
Se tale meccanismo avviene nelle cellule eucariotiche del corpo, si verifica tossicità, specialmente a livello del midollo osseo. Nei paesi sviluppati se ne evita l’uso a favore di altri farmaci più costosi e sicuri. La loro somministrazione è rivolta ai soggetti allergici alle cefalosporine in caso di meningite batterica e alle tetracicline nei casi di febbre delle Montagne Rocciose.
Nei paesi in via di sviluppo, i benefici superano i possibili rischi, motivo per cui vengono impiegati principalmente per trattare la febbre tifoide.
4. Inibizione della sintesi del DNA
Possiamo distinguere tra due gruppi:
a) Chinoloni e fluorochinoloni
I primi sono a spettro ristretto, mentre i secondi sono ad ampio spettro. Riducono l’attività della DNA girasi. Ad alte concentrazioni, riducono anche l’attività della topoisomerasi II, sia batterica che umana, quindi potrebbero avere un’azione antineoplastica.
Sono usati nelle infezioni di ogni tipo, come profilassi nelle persone immunodepresse e nei casi di TBC che presentano resistenza ai farmaci di prima linea.
b) Nitroimidazoli
Sono antibatterici, antimicotici e antiparassitari. La loro attività richiede la riduzione del 5-nitro da parte di enzimi chiamati nitrato reduttasi. Gli intermedi sono citotossici, ovvero riducono la sintesi del DNA. Sono battericidi a spettro ristretto: gli enzimi necessari affinché possano fare effetto non sono infatti presenti in tutti i batteri. Va detto che il metronidazolo è mutageno.
5. Inibitori della sintesi dell’RNA
Questo gruppo è rappresentato dalle rifampicine, efficaci contro i micobatteri, i batteri Gram + e alcuni batteri Gram -. Sono usati nel trattamento della tubercolosi.
Inibiscono la sintesi dell’RNA bloccando l’RNA polimerasi. A seconda della concentrazione somministrata, sono battericidi o batteriostatici. Possiamo evidenziare 3 farmaci in questo gruppo:
- Rifampicina: è la più utilizzata nella tubercolosi e nella lebbra. Provoca epatotossicità.
- Rifaximina: è un antinfettivo intestinale.
- Rifabutina: previene le infezioni da Mycobacterium avium-intracellulare ed è efficace contro le infezioni difficili da trattare, soprattutto nei pazienti immunodepressi.
6. Inibizione della sintesi dell’acido folico
a) Sulfamidici
La sulfadiazina è il farmaco di riferimento in questo gruppo. Inibisce l’enzima DHPS. Tra le reazioni avverse vi sono le allergie; viene somministrato per via topica e sistemica. I batteri possono sviluppare resistenza a questi farmaci se riducono la permeabilità della membrana cellulare.
Solfoni
Il farmaco più utilizzato in questa famiglia è il dapsone, efficace contro il batterio Mycobacterium leprae. Rientra quindi tra i medicinali antileprosi.
7. DHFR inibitori
All’interno di questo gruppo possiamo citare:
- Trimetoprim: è un batteriostatico. Può essere somministrato da solo o con farmaci sulfamidici. È il trattamento d’elezione per le infezioni urinarie acute e croniche. Viene anche usato per trattare infezioni respiratorie, polmonite e gastroenterite.
- Pirimetamina: un antiparassitario per il trattamento della malaria.
- Trimetrexato: inibisce la DHFR negli esseri umani, quindi la proliferazione delle cellule eucariotiche, neoplastiche e immunitarie. Ha un effetto antineoplastico simile a quello del metotrexato.
8. Anti-tubercolosi e anti-lebbra
Il trattamento ha lo scopo di controllare e uccidere rapidamente i bacilli che causano la malattia, ma anche di prevenire o ridurre il numero di recidive. Si tratta di terapie molto lunghe con più di un principio attivo. L’inconveniente è il conseguente aumento della resistenza da parte dei batteri.
I bacilli si insediano più facilmente nei malati di AIDS. Il trattamento d’elezione prevede in genere la somministrazione di isoniazide insieme alla rifampicina. Colpisce le aree all’interno delle lesioni caseose.
La seconda linea di trattamento è costituita da rifampicina e pirazinamide. Questi farmaci eradicano le forme silenziose o latenti che rimangono nelle aree più interne.
La terza linea prevede la streptomicina, un aminoglicoside. Viene somministrata solo come farmaco antitubercolare; agisce nelle aree più ossigenate. Altri farmaci sono:
- Etambutolo: inibisce la sintesi dell’RNA. È batteriostatico, ma ha un’efficace attività antitubercolare. Come effetti avversi presenta ipersensibilità e neurite ottica retrobulbare.
- Isoniazide: inibisce la sintesi dell’acido micolico, composto lipidico dei micobatteri. Provoca pertanto la morte della cellula. Produce reazioni avverse epatiche e neurologiche. Per contrastarle viene somministrata piridossina, in quanto l’effetto tossico è legato all’esaurimento di quest’ultima. È il farmaco d’elezione nel trattamento e nella profilassi della tubercolosi.
- Pirazinamide: il meccanismo d’azione di questo farmaco non è noto con esattezza. Ha un’azione battericida contro il M. tuberculosis solo in mezzo acido. Inoltre, è più efficace contro i bacilli intracellulari e anche nelle lesioni a basso tenore di ossigeno. Viene somministrato per via orale in combinazione con isoniazide e rifampicina. La principale reazione avversa è l’elevata epatotossicità.
Altri antibatterici
Altri antibiotici comunemente usati sono:
- Nitrofurantoina: antisettico urinario efficace contro i batteri Gram -. Sono metaboliti instabili che rompono il DNA batterico.
- Mupirocina per somministrazione topica. Previene la presenza di isoleucina nelle pareti cellulari. Viene somministrata insieme ad agenti che favoriscono la guarigione.
- Fosfomicina: interferisce con la formazione della parete cellulare. È ad ampio spettro ed è usata per trattare i problemi respiratori in età avanzata.
- Ossazolidinoni: il linezolid in particolare inibisce la sintesi proteica legandosi alla subunità 50S dei ribosomi. È usato nei pazienti con polmonite, ma bisogna fare attenzione in caso di problemi cardiaci.
Resistenza agli antibiotici
Si parla di resistenza agli antibiotici quando il farmaco in questione non è più efficace contro un determinato batterio. Ma come succede? Sono diversi i meccanismi che questi microrganismi sviluppano per difendersi dall’effetto del farmaco.
Si potrebbe pensare che sia sufficiente cambiare medicinale ed è proprio questo che fanno i medici. Ciò nonostante, a seguito del diffuso abuso di antibiotici, i microrganismi diventano resistenti anche a quelli nuovi.
Ne consegue che la specie umana dispone di un numero sempre più limitato di farmaci contro i batteri patogeni e potrebbe persino rimanerne sprovvista in futuro. Lo sviluppo di nuovi farmaci è un iter complesso, lungo e molto costoso. Per questo motivo è estremamente importante non automedicarsi e seguire sempre le raccomandazioni del medico.