O que é a síndrome do X Frágil?

11 junho, 2021
This article has been written and endorsed by el biólogo Samuel Antonio Sánchez Amador
A síndrome do X frágil é uma condição genética hereditária que não segue os padrões de distribuição típicos dessas patologias. Seu mecanismo de expressão é fascinante, te explicaremos sobre ele a seguir.

A síndrome do X frágil é a segunda forma mais comum de diversidade funcional, perdendo apenas para a síndrome de Down. Por outro lado, devido ao seu claro componente genético, é a deficiência intelectual hereditária mais difundida no mundo. A incidência em homens é de 1 em 1250 e, nas mulheres, de 1 em 2500.

Essa patologia é causada por uma mutação no gene FMR1, localizado no cromossomo X. Portanto, é uma doença que segue um padrão de herança ligada ao sexo (os homens têm maior probabilidade de expressar a mutação). Se você quiser saber mais sobre essa interessante condição, além de aprender um pouco sobre genética, continue lendo.

As bases da herança genética

Em primeiro lugar, é necessário delimitar uma certa base na genética humana. Cada uma das células somáticas (tecido) de um adulto é diplóide (2n). Isso significa que, dentro do núcleo da célula, existem 2 cópias de cada cromossomo do cariótipo, uma herdada da mãe e outra do pai.

A Diploidia é um produto claro da estratégia evolutiva da reprodução sexuada. Como os humanos herdam 2 cópias de cada cromossomo, se um deles tiver uma mutação, espera-se que o outro seja capaz de resolvê-la. O cariótipo de nossa espécie possui um total de 46 cromossomos; 22 pares autossômicos e um sexual.

Nesse caso, o par de cromossomos que nos interessa é o que determina o sexo. Quando o produto embrionário da fertilização entre gametas apresenta um par cromossômico sexual XX será uma mulher, e se for XY desenvolverá um homem. Em patologias ligadas ao sexo (como a síndrome do X frágil), essa dotação cromossômica explica muitas coisas.

Deve-se notar que o ser humano contém cerca de 25.000 genes em todos os seus cromossomos, tanto autossômicos quanto sexuais. Cada um desses genes possui formas alternativas, chamadas alelos. Dependendo da distribuição dos alelos em cada indivíduo, eles pode ser categorizados da seguinte forma:

  • Homozigoto: um ser vivo é homozigoto para um gene quando os 2 alelos (um do pai e um da mãe) são iguais.
  • Heterozigoto: um ser vivo é heterozigoto para um gene quando os 2 alelos herdados são diferentes.

Deve-se levar em consideração que um alelo pode ser dominante (A) ou recessivo (a). O alelo dominante é expresso independentemente de seu parceiro (seja o indivíduo Aa ou AA, homozigoto ou heterozigoto), enquanto o recessivo é expresso apenas quando seu parceiro é igual a ele (aa, homozigoto recessivo).

Até o momento, mais de 6.000 doenças genéticas hereditárias foram descritas. Todos eles são baseadas nessas características do genoma humano.

Causas da síndrome do X frágil

Causas da síndrome do X frágil
Alterações cromossômicas causam a doença.

Conforme indicado pela revista Colombia Médica, a síndrome do X frágil é uma condição dominante ligada ao sexo. No entanto, ela não segue os padrões típicos de herança mendeliana, uma vez que há portadores do sexo masculino que não manifestam sintomas, algo incomum nas doenças ligadas ao X.

A alteração cromossômica, neste caso, ocorre no cromossomo X, especificamente no gene FMR1, locus Xq27.3. Como curiosidade, cabe destacar que a patologia apresenta um fenômeno conhecido como penetrância, ou seja, quanto mais se cruzam gerações de doentes, piores serão os sintomas.

Quanto à mutação específica, deve-se à presença patológica de trinucleotídeos (CGG) no gene FMR1, que não deveriam estar lá. Dependendo do número de repetições de trinucleotídeos, 4 tipos de alelos são diferenciados com sintomas e prognósticos ligeiramente diferentes. Em resumo, devido à mutação, o gene é metilado e não expresso.

O gene FMR1 é essencial para o desenvolvimento. Este codifica as informações necessárias para a formação de uma proteína ( FMRP ) responsável por manter o desenvolvimento cognitivo normal, promover conexões neurais e muito mais.

A inativação do gene FMR1 ocorre quando o número de repetições de nucleotídeos atinge um limiar patológico

Um mecanismo de herança incomum

Esta patologia não segue um padrão de herança mendeliano. Em outras palavras, o fato de o pai ser portador não garante que ele adoeça, apesar de a mutação ser dominante e estar presente no único cromossomo X masculino (lembramos que os homens são XY).

O que determina o aparecimento da doença é o número de repetições de trinucleotídeos no gene FMR1 mutante. Em níveis gerais, as seguintes afirmações podem ser feitas:

  1. Na população geral (não doente), o número de repetições CGG é inferior a 52.
  2. Os portadores têm um gene mutado com cerca de 53-200 cópias do tripleto de nucleotídeos.
  3. Em pessoas sintomáticas (com síndrome do X frágil), a maioria delas tem 200 ou mais repetições do gene.

Estima-se que uma em 240 mulheres carregue o gene mutado, enquanto nos homens esse valor aumenta para um a cada 800. Quanto mais gerações forem produzidas de pais com genes mutados, mais provável é que a prole acumule repetições CGG suficientes e expressar a doença.

Por outro lado, cabe destacar que há mais homens doentes do que mulheres. Como as meninas têm 2 cópias do cromossomo X, embora um dos genes FMR1 esteja inativado, o outro pode evitar que a doença se manifeste. Como o sexo masculino possui apenas um cromossomo X e um gene FMR1, assim que ele é inativado, a condição invariavelmente se expressa.

Sintomas da síndrome do X Frágil

No plano genético, essa patologia é fascinante, pois rompe com todas as bases genéticas estabelecidas por Gregor Mendel em sua época. Em todo caso, não podemos esquecer que estamos diante de uma doença crônica, e  tudo que isso acarreta. Pessoas com síndrome do X frágil apresentam uma série de sintomas associados mais ou menos graves.

Essa condição ocorre de diferentes maneiras e o portal médico Statpearls revela os sinais clínicos mais característicos. Não perca:

  1. Sinais físicos: pés chatos, articulações flexíveis e tônus muscular reduzido, orelhas e testa grandes, mandíbula proeminente, rosto comprido, proporções corporais maiores que o normal e pele lisa, entre outros. macroorquidismo, um desenvolvimento anormal dos testículos, também é comum.
  2. Autismo: de 30 a 60% dos pacientes X frágeis têm autismo. Isso provoca problemas sociais além do desenvolvimento cognitivo.
  3. Problemas comportamentais: déficit de atenção ao aprender, hiperatividade, comportamentos de confronto, ansiedade social e muito mais.
  4. Retardo mental variável.

Cabe destacar que os sinais clínicos dessa condição são um espectro, não estão simplesmente ausentes ou presentes. Dependendo da quantidade de proteína FMRP que pode ser sintetizada (ligada ao número de repetições de nucleotídeos de FMR1 ), o grau de atraso e os sintomas serão mais ou menos evidentes.

Uma doença ou condição?

Também não queremos entrar em um debate ético, mas vale a pena parar para pensar se realmente estamos falando de doença, “atraso”, “problemas” e outros conceitos. Pessoas com o X frágil têm excelente memória visual, boa memória de longo prazo, um senso de direção excepcional e um ótimo senso de humor.

É verdade que eles também têm certos problemas cognitivos, mas talvez não devêssemos considerá-los como doentes, mas como pessoas situadas em um ponto diferente do espectro cognitivo e emocional humano. Todas as informações aqui apresentadas analisam o quadro do ponto de vista clínico, mas a nível social ainda há muito por fazer.

Diagnóstico

Diagnóstico de síndrome do X frágil
O diagnóstico pode ser feito ainda na gravidez.

Conforme indica o portal médico Manual MSD, o diagnóstico costuma ser feito logo após o nascimento da criança, por meio de testes de DNA. O número de repetições CGG é quantificável no cromossomo X, portanto, o risco de uma criança nascer com X frágil também pode ser calculado analisando o genoma de ambos os pais.

Além disso, o genoma do bebê pode ser analisado durante a gravidez, por meio da obtenção de DNA de vilosidades coriônicas (células da placenta iguais às do feto). Isso pode ajudar a estabelecer uma série de tratamentos precoces e, acima de tudo, que os pais possam realizar o planejamento familiar necessário.

A maioria das pessoas não suspeita que carregam mutações no gene FMR1. Por isso, o diagnóstico do paciente costuma ser feito quando ele atinge uma certa idade e seus sintomas são evidentes.

Tratamento da síndrome do X frágil

Infelizmente, os mecanismos epigenéticos não foram longe o suficiente para modificar o DNA humano de forma confiável. Além disso, tudo isso implicaria uma série de abordagens éticas, para dizer o mínimo, duvidosas. Por todas essas razões, atualmente não há tratamento para a síndrome do X Frágil.

No entanto, conforme indicado pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), terapia ocupacional, educação especial, métodos de integração sensorial e muitas outras abordagens podem ajudar o paciente. Com atenção adequada durante o desenvolvimento cognitivo, essas pessoas podem levar uma vida feliz e plena.

Além das abordagens psicológicas, certos medicamentos às vezes são prescritos para pessoas com essa condição. Eles não se destinam a tratar a síndrome do X frágil, mas a aliviar os sintomas do espectro do autismo ao qual a doença geralmente está associada. Dentre eles, destacamos os seguintes:

  1. Estimulantes: atuam no campo da hiperatividade, impulsividade e problemas de atenção.
  2. Antidepressivos: úteis no tratamento da ansiedade, sintomas obsessivo-compulsivos e flutuações extremas do estado emocional.
  3. Antipsicóticos e anticonvulsivantes: para tratar ataques agressivos e convulsões, respectivamente.

O X frágil precisa de tratamento?

Queremos fechar este espaço com uma reflexão interessante. A Organização Mundial da Saúde (OMS) define o termo doença como a ‘alteração ou desvio do estado fisiológico em uma ou mais partes do corpo, por causas geralmente conhecidas, manifestadas por sinais e sintomas característicos, e cuja evolução é mais ou menos previsível. ‘

A síndrome do X Frágil se enquadra nesta definição? A verdade é que não, visto que a esperança de vida das pessoas que a manifestam é praticamente igual à da população em geral. O aspecto que mais define essa condição é a tendência ao espectro do autismo e, em geral, essa condição não é mais considerada uma patologia.

Na verdade, o que se trata em pessoas com síndrome do X frágil são problemas psicológicos, mas a população em geral também os apresenta e pode necessitar os medicamentos citados, apesar de não ter a doença. Portanto, é interessante refletir sobre o assunto e nos perguntar se o não neurotípico deve ser considerado patológico ou não.

Para muitos, a síndrome de Down e a síndrome do X Frágil são mais uma variante do espectro humano, não uma doença.

Uma condição fascinante

A síndrome do X frágil é uma condição fascinante, tanto em nível social quanto genético. Sua herança não mendeliana exemplifica que às vezes é muito difícil prever se uma criança terá uma condição ou não, mesmo que ambos os pais sejam portadores.

A expectativa de vida das pessoas com X frágil e suas múltiplas aptidões nos fazem questionar se essa “doença” pode realmente ser categorizada como tal. A partir daqui, o único caminho possível é a reflexão do próprio leitor e o avanço da ciência no campo da genética.

  • Saldarriaga, W., Tassone, F., González-Teshima, L. Y., Forero-Forero, J. V., Ayala-Zapata, S., & Hagerman, R. (2014). Fragile X syndrome. Colombia medica45(4), 190-198.
  • ¿Qué es el Síndrome X Frágil? Asociación del Síndrome X frágil. Recogido a 7 de abril en http://www.xfragil.net/x-fragil/
  • Stone, W. L., Basit, H., & Los, E. (2017). Fragile X Syndrome.
  • Síndrome X frágil, MSD manuals. Recogido a 7 de abril en https://www.msdmanuals.com/es-es/hogar/salud-infantil/anomal%C3%ADas-cromos%C3%B3micas-y-gen%C3%A9ticas/s%C3%ADndrome-del-cromosoma-x-fr%C3%A1gil
  • Síndrome X frágil, CDC. Recogido a 7 de mayo en https://www.cdc.gov/ncbddd/spanish/fxs/facts.html
  • OMS, definición de enfermedad. Recogido a 7 de abril en https://www.who.int/about/who-we-are/constitution