Farmaci ipoglicemizzanti: cosa sono e quali tipi esistono

Chiamiamo ipoglicemizzante qualsiasi agente in grado di abbassare i livelli di glucosio nel sangue. I farmaci con queste caratteristiche sono particolarmente importanti nella gestione del diabete.

Il diabete mellito (DM) è un disturbo del metabolismo dei carboidrati caratterizzato da iperglicemia cronica. La fisiopatologia di questa malattia descrive un deficit nella secrezione e/o nell’attività dell’insulina. Di solito viene trattata con i farmaci ipoglicemizzanti.

Esistono principalmente due tipi di diabete:

• DM di tipo 1: compare in tenera età, è presente una distruzione delle cellule β pancreatiche – che secernono insulina. La sopravvivenza dipende dalla somministrazione di insulina esogena.
• DM di tipo 2: compare in età avanzata, ha una prevalenza molto più elevata e può svilupparsi per varie cause.

Il trattamento del diabete comprende anche una dieta specifica e regolare esercizio fisico.

Farmaci ipoglicemizzanti

I farmaci ipoglicemizzanti agiscono, attraverso meccanismi diversi, abbassando i livelli di glucosio nel sangue.

Insulina

È l’agente ipoglicemizzante per eccellenza; il corpo umano è in grado di sintetizzarla in modo naturale nelle cellule β pancreatiche. La secrezione di insulina è innescata, in via principale, dallo stimolo provocato dall’aumento dei livelli di glucosio nel sangue.

È un ormone anabolico che favorisce l’assorbimento, l’utilizzo e l’immagazzinamento di glucosio, amminoacidi e lipidi dopo aver mangiato. Inibisce anche i processi catabolici come la scomposizione di glicogeno, grassi e proteine.

L’insulina riduce i livelli di glucosio nel sangue inducendo un maggiore assorbimento di glucosio da parte dei tessuti e un minore rilascio di glucosio da parte del fegato.

Per ottenere l’assorbimento periferico del glucosio da parte del tessuto adiposo e muscolare, l’insulina attiva il trasportatore cellulare GLUT4; questo permette l’ingresso del glucosio e il suo stoccaggio nelle cellule di questi tessuti.

Tutte le insuline in commercio sono simili all’ormone sintetizzato in modo naturale dal nostro corpo, sebbene abbiano subito alcune modifiche per ottenere una cinetica specifica.

Tipi di insulina

• Insulina regolare: è l’unica che può essere somministrata per via intramuscolare o endovenosa, in aggiunta alla via sottocutanea che è la più utilizzata. È ad azione rapida e deve essere assunta 15-30 minuti prima dei pasti.
• Lispro e Aspart: sono analoghi dell’insulina umana. Hanno un’azione ultrarapida, quindi vanno somministrati immediatamente prima dei pasti.
• Insulina ad azione ampia: utilizzata per ottenere i livelli basali di insulina. Deve essere iniettata 30-45 minuti prima dei pasti o prima di coricarsi.
• NPH: insulina neutra contenente cristalli di protamina.
• Insulina lenta: grazie alla sospensione con cristalli di zinco si ottiene un ritardo nell’assorbimento e un’attività prolungata.
• Insulina ultra lenta: ha una lunga insorgenza d’azione e ampia durata.
• Glargine: simile al tipo ultra lento. Mantiene i livelli basali di insulina nel sangue e viene somministrata solo una volta al giorno.

Farmaci ipoglicemizzanti orali

Sulfaniluree

Le sulfaniluree esercitano un effetto stimolante sulla secrezione di insulina. Si legano al recettore di membrana SUR che induce un blocco dei canali K nelle cellule pancreatiche β; ciò produce una depolarizzazione e di conseguenza un aumento dell’ingresso Ca²† che innesca la secrezione di insulina.

Inoltre, questa classe di farmaci può aumentare i livelli di insulina riducendo la clearance epatica. Ha un buon assorbimento orale, raggiungendo le massime concentrazioni plasmatiche in 2-4 ore.

I farmaci più comunemente usati in questo gruppo sono: glimepiride, glibenclamide e gliclazide. Essendo farmaci insulinotropici – cioè aumentano la secrezione di insulina – le sulfoniluree sono indicate per trattare il DM di tipo 2 tranne nei casi in cui vi sia un difetto nella secrezione di insulina.

Le reazioni avverse legate all’assunzione di questi farmaci sono scarse e di solito sono lievi. La più comune è l’ipoglicemia seguita da ipersensibilità cutanea.

Analoghi della meglitinide

All’interno di questo gruppo si evidenziano due farmaci, repaglinide e nateglinide. Agiscono attraverso lo stesso meccanismo descritto nel gruppo precedente. Il vantaggio che presentano è che vengono assorbiti e iniziano ad esercitare il loro effetto in meno tempo rispetto alle sulfoniluree. Raggiungono la loro azione in 30 minuti.

Questi farmaci sono indicati nei pazienti con DM di tipo 2 con grave iperglicemia postprandiale.

Il rischio di ipoglicemia come effetto avverso è di molto ridotto con questi farmaci rispetto alle sulfaniluree. Possono portare a un aumento delle transaminasi che richiede regolari test di funzionalità epatica.

Biguanidi

Metformina e buformina sono i farmaci più utilizzati all’interno di questo gruppo. Abbassano i livelli di glucosio nel sangue senza agire sulle cellule β pancreatiche.

Il loro effetto è dovuto al fatto che riducono la gluconeogenesi epatica (sintesi epatica del glucosio), riducono la glicogenolisi (scomposizione delle molecole di glicogeno immagazzinate per ottenere glucosio), potenziano gli effetti dell’insulina nel tessuto adiposo e muscolare e diminuiscono l’assorbimento del glucosio.

I biguanidi sono indicati nel trattamento del DM di tipo 2 quando non migliora con la dieta o l’esercizio. Inoltre, quando il diabete appare associato all’obesità. La biodisponibilità orale di questi farmaci è intorno al 50-60% e sono attivamente escreti dal rene.

Un grande vantaggio delle biguanidi è che non vi è rischio di ipoglicemia poiché non stimolano la secrezione di insulina. Gli effetti collaterali più comuni sono gonfiore, nausea e vomito.

Inibitori della α-glucosilasi

All’interno di questo gruppo vengono utilizzati acarbosio e miglitolo. Agiscono inibendo le α-glucosilasi a livello intestinale, quindi ritardano la trasformazione dei carboidrati complessi in carboidrati semplici, ostacolandone l’assorbimento.

Il problema principale con l’uso di questi farmaci è che i carboidrati complessi raggiungono l’intestino crasso dove fermentano causando diarrea e flatulenza.

L’acarbosio non viene quasi assorbito, ma scomposto dai batteri intestinali. Il miglitolo è ben assorbito e viene eliminato per via renale senza subire modifiche; inoltre viene escreto attraverso il latte materno, motivo per cui è controindicato durante l’allattamento.

Sono indicati nel DM di tipo 2 da soli o in associazione con altri ipoglicemizzanti. Sono particolarmente utili nei pazienti con grave iperglicemia postprandiale.

Oltre agli effetti avversi citati sopra, sono stati osservati anche aumenti significativi dei livelli di transaminasi se impiegati a dosi elevate. In monoterapia non producono ipoglicemia.

Glitazoni

I glitazoni sono agonisti del recettore PPARγ. Riducono la glicemia basale e postprandiale stimolando l’assorbimento del glucosio periferico, inibendo la gluconeogenesi epatica e favorendo l’accumulo di glicogeno.

Aumentano anche la sintesi del trasportatore GLUT4 e la sua traslocazione alla membrana sia nel tessuto adiposo che in quello muscolare. Questi farmaci sono indicati nel DM di tipo 2 e vengono di solito utilizzati in combinazione con altri trattamenti. I più noti sono rosiglitazone e pioglitazone.

Inibitori della dipeptidil peptidasi-4

Funzionano inibendo l’enzima dipeptidil peptidasi-4, responsabile della distruzione del GLP-1 (un’incretina che stimola la secrezione di insulina). Sitagliptin e vidagliptin sono due dei farmaci di questo gruppo.

Hanno un basso rischio di causare ipoglicemia e sono spesso usati in combinazione con altri farmaci.

Analoghi del recettore del GLP-1

Questi farmaci agiscono imitando l’azione del GLP-1 ma la durata del loro effetto è molto più lunga, motivo per cui ottengono un aumento più lungo della secrezione di insulina. Sono somministrati per via sottocutanea e comprendono liraglutide ed exenatide.

Inibitori SGLT-2

SGLT-2 è un co-trasportatore renale di sodio e glucosio. Questi farmaci devono la loro azione farmacologica all’inibizione di questi recettori e quindi al riassorbimento del glucosio a livello dei nefroni. Di conseguenza, il glucosio viene espulso attraverso le urine.

Il più utilizzato è la dapagliflozin. A causa di una maggiore presenza di glucosio nelle urine, il consumo di questi farmaci può accentuare la presenza di infezioni delle vie urinarie. Non è inoltre indicato nei pazienti con disturbi renali.