Talassemia: sintomas, causas e tratamento

A talassemia é uma doença genética que pode ocorrer em um amplo espectro. É de natureza hereditária e poligênica, ou seja, vários genes estão envolvidos em sua expressão.

Escrito e verificado por Farmacéutica Clara Sebastin.

Última atualização: 17 setembro, 2021

A talassemia é um tipo de anemia dentro do grupo das anemias hereditárias. Estima-se que 5% da população mundial tem os genes mutantes que codificam a doença e 300.000 crianças nascem a cada ano com síndromes do tipo talassemia. A incidência é de 4,4 pacientes por 10.000 nascidos vivos.

A doença segue um padrão autossômico recessivo de herança. Mesmo assim, a expressão da doença e os mecanismos hereditários são bastante complicados nesta entidade, pois mais de um gene pode estar envolvido em sua ocorrência, pois é um traço poligênico. Se você quiser saber mais sobre talassemia em uma estrutura genética, continue lendo.

Introdução e fundamentos da talassemia

A talassemia é um tipo de anemia hereditária. Em uma situação normal, o sangue contém 4,7 a 6,1 milhões de hemácias por microlitro de sangue, ou 16 gramas de hemoglobina/decilitro ou mais. Os glóbulos vermelhos são essenciais para a vida, pois transportam oxigênio para as células.

Um paciente é considerado anêmico quando a contagem de hemoglobina é inferior a 16 gramas/decilitro. Além disso, como indicado pela Clínica Universidad de Navarra, a contagem do índice de eritrócitos (glóbulos vermelhos) leva em conta não apenas o número de glóbulos vermelhos por decilitro de sangue, mas também seu conteúdo de hemoglobina, forma e funcionalidade.

A hemoglobina é a proteína dos glóbulos vermelhos do sangue que transporta oxigênio (O2) para todos os tecidos do corpo. Segundo a revista clínica Medicina de Familia, esta hemoproteína consiste em 4 cadeias de globina e 4 grupos heme. Em pessoas saudáveis, 2 genes beta e 4 genes alfa codificam as seguintes seções:

1. Fração Hb A: consiste em 2 α e 2 β cadeias. Ela representa até 98% da hemoglobina total (Hb).
2. Fração HbA2: consiste de 2 cadeias α e 2 δ. Ela representa até 3,5% da hemoglobina total.
3. Fração Hb F: composta de 2 correntes α e 2 correntes βδ. Ela representa menos de 1,5% da hemoglobina total a nível de eritrócitos.

As talassemias são um grupo heterogêneo de distúrbios com nomes diferentes, dependendo do tipo de cadeia afetada e do gene mutante que codifica esta disfuncionalidade. Eles variam de simples irregularidades de hemograma a eventos anêmicos letais para o paciente.

A base genética da talassemia

Para entender o padrão de herança da talassemia, é necessário estabelecer uma série de bases genéticas. Em primeiro lugar, deve-se observar que os humanos são diplóides, ou seja, temos duas cópias de cada cromossomo no núcleo de todas as células somáticas (que formam os tecidos do corpo).

Portanto, cada gene estará presente no indivíduo com 2 variantes: um herdado do pai (alelo 1) e um herdado da mãe (alelo 2). Um alelo é dominante (A) quando se manifesta independentemente do seu status de cópia. Um alelo recessivo (a) é aquele que só pode ser expresso se a cópia for a mesma que ele.

Para qualquer traço dado, um organismo pode ser homozigoto dominante (AA), homozigoto recessivo (aa) ou heterozigoto (Aa). Neste último caso, o alelo dominante mascara o alelo recessivo, de modo que somente o alelo recessivo é expresso. Estas são as diferenças que codificam as expressões dos fenótipos (traços e doenças) em relação aos genótipos (alelos).

Genes e talassemia

Em geral, as talassemias são herdadas de forma autossômica recessiva. Isto significa que os genes envolvidos estão em cromossomos não sexuais e a doença não ocorre a menos que ambas as cópias (alelos) do mesmo gene sejam mutantes. Entretanto, como mencionado acima, mais de um gene pode desempenhar um papel no desenvolvimento da condição.

Vamos ver os termos anteriores: existem 2 cópias do gene que codifica a síntese da cadeia α de hemoglobina, HBA1 e HBA2, dando um total de 4 alelos diferentes α  (2 paternos e 2 maternos), localizados em cada uma das 2 cópias do cromossomo 16. Por outro lado, o gene HBB que codifica as cordas β (representado por apenas 2 alelos) está localizado no cromossomo 11.

Como o portal de Doenças Raras indica, nas talassemias, a síntese das cadeias da globina que formam a hemoglobina é reduzida devido a mutações nos genes acima mencionados. Assim, podem ser distinguidos diferentes quadros clínicos:

1. β talassemia: o resultado da falta de síntese da cadeia β, com um excesso de cadeias α. É devido a mutações no gene HBB, mas estas devem estar presentes em ambos os alelos, pois é um traço recessivo (a). É o tipo mais comum de talassemia.
2. α talassemia: resulta da falta de síntese da cadeia α, com um excesso de cadeias β. Os defeitos genéticos são encontrados nos genes HBA1 e HBA2.
3. βδ talassemia: quando falta mais de uma corrente βδ.

Tudo isso pode parecer muito complexo, mas se quisermos mantê-lo com uma idéia, é a seguinte: se apenas um gene estiver envolvido, a anemia resultante é leve, enquanto que se 2 genes forem mutantes, o prognóstico é muito pior. Quanto maior a taxa de mutação nos genes descritos, mais difícil é sintetizar a hemoglobina e os glóbulos vermelhos.

Transportadores assintomáticos

Pessoas com um dos alelos mutantes para um dos genes descritos são portadores ou portadores assintomáticos. Quando 2 portadores com mutações no gene têm descendência, a probabilidade de a criança nascer com a doença é de 25%. Os transportadores (Aa), em seu cruzamento, podem dar origem a bebês saudáveis (AA), portadores (Aa) e anêmicos (aa).

Este exemplo de explicação simples aplica-se a β talassemia, pois só é codificada por mutações nos alelos do mesmo gene, HBB. Entretanto, a α  talassemia é mais complexa, pois depende de 4 alelos em 2 genes diferentes, HBA1 e HBA2. Quanto mais mutações o bebê se acumular, maior a probabilidade de que os sintomas sejam graves.

Os diferentes tipos de talassemia

Fica ainda mais complicado, porque dentro de cada categoria de talassemia existem diferentes graus. De forma rápida e breve, aqui estão as variantes dentro do conceito de β talassemia:

1. β talassemia menor: como indicado pelo portal médico StatPearls, esta é a forma resultante da heterozigosidade (Aa) do gene HBB, ou seja, uma cópia funciona (A) e a outra não (a). Pacientes com esta condição podem desenvolver anemia leve, mas geralmente não apresentam mais sintomas. Esta é a forma mais comum.
2. β talassemia maior: ambas as cópias do gene HBB são defeituosas. Dependendo da gravidade da mutação, as cadeias de hemoglobina β podem ser subproduzidas ou ausentes. Sua expressão clínica é variável, mas sempre notável no nível sintomático, devido à anemia que provoca.
3. β talassemia intermedia: um grau clínico de intensidade variável entre as formas menor e maior. Ela sempre se apresenta sob a forma de anemia.

Mais uma vez, algumas variantes foram deixadas de fora devido à sua complexidade. A α  talassemia também pode variar no espectro de acordo com os genes afetados: de uma forma totalmente assintomática (apenas 1 de 4 alelos afetados), menor (2 de 4 alelos afetados) e maior (4 de 4 alelos afetados).

Sintomas gerais de talassemia

Todo este conglomerado genético era muito necessário de explicar. Pode parecer complicado, mas a base da gravidade da patologia está no número de cópias de cada gene que pode ser afetado. Uma α talassemia onde apenas 1 das 4 cópias dos genes HBA1 e HBA2 é disfuncional não é nem mesmo perceptível, enquanto que se todas as 4 são mutantes, as coisas ficam mais complicadas.

Antes de mais nada, deve-se observar que os sintomas não são causados pelas mutações talassêmicas per se. É a anemia hemolítica resultante desta condição resulta problemática, uma vez que menos cadeias α ou β estão disponíveis para sintetizar a hemoglobina, de modo que menos glóbulos vermelhos são produzidos.

Dependendo do tipo de talassemia (menor e maior), a condição será mais ou menos agressiva e a contagem de eritrócitos também variará muito. Os seguintes sintomas gerais, que variam de leves a graves, podem ser destacados:

1. Sinais cutâneos: a pele pode parecer pálida, devido à falta de eritrócitos circulantes no sistema vascular. Além disso, a hemólise intravascular pode causar hiperbilirrubinemia tecidual, resultando em icterícia (pele amarela).
2. Fadiga: este é o primeiro sintoma relatado pela maioria das pessoas anêmicas.
3. Deformidades musculoesqueléticas: a expansão extramedular da hematopoiese (produção de células vermelhas do sangue) causa deformidades, especialmente deformidades faciais.
4. Problemas cardíacos: devido à anemia e conseqüente deficiência de ferro, arritmias e insuficiência cardíaca são comuns em pacientes graves.
5. Dor abdominal: o excesso de bilirrubina produzida pode causar a formação de cálculos biliares na vesícula biliar. Estas estão presentes como cãibras abdominais.
6. Problemas hepáticos: as transfusões de sangue contínuas necessárias em pacientes graves podem causar danos hepáticos graves.
7. Crescimento atrofiado: as anemias atrasam o crescimento das crianças pequenas e também retardam o início da idade reprodutiva.

Como a Clínica Mayo aponta, algumas pessoas mostram sintomas ao nascer, alguns meses após o nascimento, outros nunca. Dependendo do número de genes afetados, o quadro clínico será mais ou menos severo.

Diagnóstico

Em geral, o diagnóstico superficial começa quando a anemia é detectada no hemograma, em um exame de saúde de rotina. Além disso, de acordo com o portal dos manuais MSDs, a eletroforese da hemoglobina ajuda a quantificar não apenas o número de hemácias circulantes, mas também a quantidade e o estado da hemoproteína presente nelas.

Entretanto, é importante notar que os testes de talassemia pré-natal também podem ser realizados e que existem marcadores genéticos que elucidam cada variante da doença. Especialmente em famílias com histórico hereditário, é aconselhável realizar o mapeamento genético dos envolvidos e verificar a existência de mutações antes de decidir ter filhos.

Tratamento

Em casos leves (pequena talassemia), geralmente não é necessário nenhum tratamento. No máximo, uma transfusão de sangue pode ser necessária após a cirurgia, após o parto ou em caso de complicações esporádicas.

Por outro lado, se o índice de hemoglobina no sangue estiver abaixo de 5 gramas/decilitro, a condição é considerada grave e requer intervenção adicional. Estes incluem o seguinte:

1. Transfusões de sangue freqüentes: as formas mais graves de talassemia requerem esta intervenção de forma contínua, às vezes uma vez a cada poucas semanas. O objetivo é manter os níveis de hemoglobina em 10 gramas/decilitros, para que os pacientes não apresentem sintomas muito óbvios e sua fadiga desapareça.
2. Terapia de quelação: devido às transfusões, o ferro pode se acumular no tecido do paciente. Para evitar o envenenamento por metais, é prescrita medicação para ajudar a excretar o excesso de ferro.
3. O transplante de células-tronco só é considerado para recém-nascidos com talassemia grave. Embora possa eliminar a necessidade de transfusões para toda a vida, tem muitos riscos inerentes e potencialmente ameaçadores de vida. A rejeição do transplante é um dos efeitos colaterais mais perigosos.
4. Terapia genética: envolve a remoção de células precursoras de glóbulos vermelhos e a correção das mutações acima mencionadas em um ambiente de laboratório. Eles são então reintroduzidos no paciente e espera-se que produzam hemácias com hemoglobina funcional.
5. Esplenectomia: a remoção do baço torna-se necessária quando o paciente recebe muitas transfusões anuais.

Enquanto as contínuas transfusões de sangue são o caminho a seguir em casos graves, as técnicas de edição de genes e modificação epigenética parecem apresentar um futuro promissor para os pacientes com talassemia. Afinal, tanto a cura quanto a doença estão nos genes HBA1, HBA2 e HBB.

Um amplo espectro patológico

A talassemia é uma entidade clínica que pode se apresentar em um espectro muito amplo, desde anemia leve até deformidades faciais e problemas cardíacos graves. Quanto mais cópias de cada gene estejam envolvidos, mais difícil é sintetizar a hemoglobina funcional e pior os sintomas gerais.

As transfusões de sangue freqüentemente causam problemas a longo prazo, mas se corrigidas, uma pessoa com talassemia maior pode viver uma vida relativamente normal. Espera-se que as terapias de edição de genes ofereçam um tratamento mais eficaz a longo prazo. Naturalmente, a ciência está se aproximando a cada dia.