Paracetamol

El paracetamol es el fármaco más vendido para combatir el dolor y la fiebre tanto en el continente europeo como en los Estados Unidos.

El paracetamol es un fármaco que pertenece al grupo de los fármacos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios no esteroideos o AINEs. Sin embargo, a diferencia de los otros medicamentos de este grupo, no presenta acción antiinflamatoria, solamente analgésica y antipirética.

Debido a sus efectos, sus principales indicaciones son el tratamiento del dolor y combatir los estados febriles. No obstante, no existen muchas evidencias de que su uso sea realmente eficaz en el alivio de la fiebre en niños, por ejemplo. Se indica, entre otros, en casos de:

• Cefaleas.
• Mialgias.
• Dismenorrea.
• Resfriados.
• Gripe.

Por lo general, se administra por vía oral, aunque también está disponible para su uso por vía rectal o intravenosa. Debido a su vía de administración habitual, el paracetamol se puede presentar en diferentes formas farmacéuticas, como: comprimidos, supositorios o gotas.

A pesar de ser un medicamento seguro, siempre que se respeten las dosis, un exceso de paracetamol puede conducir a un cuadro grave de toxicidad que veremos con más detalle a lo largo del artículo.

Un poco de historia sobre el paracetamol

Este fármaco tan conocido por la población se descubrió en Alemania en el año 1877. Decimos que es tan conocido porque es el fármaco más vendido para combatir el dolor y la fiebre, tanto en el continente europeo como en los Estados Unidos.

Es uno de los medicamentos que forman la lista de medicamentos esenciales que creó la OMS. Esta lista consta de una serie de fármacos básicos necesarios que tienen que estar disponibles en cualquier sistema de salud.

Por otra parte, cabe decir que el paracetamol es un principio activo, por lo que está comercializado bajo el nombre de numerosas marcas, así como del propio nombre del principio activo.

A continuación, veremos los siguientes aspectos sobre este fármaco:

• Acciones farmacológicas.
• Mecanismo de acción.
• Farmacocinética.
• Toxicidad y reacciones adversas.
  • Mecanismo de toxicidad.
  • Manifestaciones clínicas.
  • Diagnóstico.
  • Tratamiento.
• Paracetamol y alcohol.

Acciones farmacológicas

Como hemos visto, se trata de un fármaco que presenta acciones analgésicas y antipiréticas. Los efectos analgésicos se asocian a la capacidad que tiene de reducir el dolor y, los antipiréticos, a reducir los estados febriles.

La acción analgésica aparece como consecuencia directa de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el cerebro. Presenta, como los otros AINEs, una acción nocioceptiva basada en la inhibición del glutamato.

Está considerado como un analgésico menor, ya que es eficaz en dolores leves/moderados y en dolores menstruales. La efectividad en el período menstrual se debe a que el endometrio libera prostaglandinas que originan contracciones dolorosas. Como el paracetamol inhibe la síntesis de estas proteínas, el dolor se reduce.

En cuanto a la acción antipirética, cabe decir que la fiebre libera citosinas: IL-1b, IL-6, IFNa y b, y TFNa. Estas citosinas incrementan la síntesis de prostaglandina E2 a nivel del hipotálamo. Como consecuencia, aumentan los niveles de AMPc y, por lo tanto, la temperatura corporal. En este sentido, el paracetamol reduce la temperatura corporal en cuadros febriles, pero no en individuos sanos.

Por último, este fármaco también tiene efectos sobre la mucosa gastrointestinal. Al inhibir la síntesis de prostaglandinas gastroprotectoras, que son las encargadas de inhibir la secreción ácida, mejora el flujo sanguíneo de la mucosa y libera moco.

Mecanismo de acción: ¿cómo produce sus efectos en el cuerpo?

El mecanismo de acción de este fármaco aún no está descrito con claridad. Se han encontrado evidencias que indican que inhibe una variante de la enzima COX: la COX-3. Es una variante de la COX-1 que solamente se encuentra a nivel central.

Este hecho explicaría la carencia de efecto antiinflamatorio del paracetamol. Las enzimas COX son de la familia de las sintetasas. Convierten el ácido araquidónico de las membranas celulares en endoperóxidos cíclicos inestables, que se transforman en prostaglandinas y tromboxanos.

¿Qué son las prostaglandinas?

Hemos mencionado mucho este concepto, pero ¿qué significa? Las prostaglandinas son un conjunto de sustancias de carácter lipídico derivadas de los ácidos grasos. Afectan y actúan sobre diferentes sistemas del organismo, incluyendo el sistema nervioso, el tejido liso, la sangre y el sistema reproductor.

Sus funciones se pueden resumir en cinco puntos:

• Intervienen en la respuesta inflamatoria y estimulan las terminaciones nerviosas del dolor.
• Aumentan la secreción del mucus gástrico y disminuyen la secreción de ácido gástrico.
• Provocan la contracción de la musculatura lisa.
• Intervienen en la regulación de la temperatura corporal.
• Controlan el descenso de la presión arterial al favorecer la eliminación de las sustancias en el riñón.

Farmacocinética: ¿qué le pasa al fármaco en el cuerpo?

En relación a la farmacocinética, se miden y estudian los parámetros referidos a la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco.

Absorción y distribución

La absorción del paracetamol por vía oral es rápida. Además, se absorbe completamente a nivel del tracto digestivo. Después de su administración oral, presenta un pico de concentración plasmática a los 20-90 minutos. Sin embargo, estas concentraciones no están relacionadas con los máximos efectos terapéuticos. En cuanto a su distribución, se une a proteínas plasmáticas en una proporción menor al 20 %.

Metabolismo y eliminación

Entendemos por metabolismo todas las reacciones bioquímicas que sufre el fármaco en el organismo con el fin de hacerlo más soluble y favorecer su eliminación. En este sentido, aproximadamente una cuarta parte de la dosis experimenta un metabolismo en el hígado de primer paso.

Además, en condiciones normales, la dosis de paracetamol se elimina en un 95 % por biotransformación hepática y un 5 % por eliminación urinaria sin metabolizar. La fracción metabolizada sufre procesos de glucuroconjugación y sulfoconjugación, dando lugar metabolitos atóxicos que se eliminan por orina.

• Glucuroconjugación: conjugación del ácido glucurónido a la molécula.
• Sulfoconjugación: conjugación de la molécula con compuestos azufrados.

Hay un porcentaje del fármaco (3-8 %) que se metaboliza por vía oxidativa en el hígado, formando un metabolito tóxico que será neutralizado posteriormente por la molécula del glutatión. El metabolito tóxico es el N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI).

Si este sistema está saturado y los niveles de glutatión disminuyen, aparecen los cuadros de toxicidad que veremos más adelante. Finalmente, el paracetamol y sus metabolitos se eliminan por vía urinaria.

Toxicidad y reacciones adversas

La principal reacción adversa del paracetamol, de la cual deriva su toxicidad, es la hepatotoxicidad. No obstante, esta reacción adversa viene asociada a una sobredosis o a dosis excesivas administradas crónicamente.

Además, también presenta reacciones de hipersensibilidad, entre las cuales destacan:

• Urticaria.
• Eritrema.
• Rash.
• Fiebre.

Mecanismo de toxicidad del paracetamol

Como hemos visto, el paracetamol se transforma en un metabolito altamente tóxico que, a dosis no tóxicas, se conjuga con glutatión (GSH), dando un producto no tóxico. Sin embargo, a dosis tóxicas, se agotan las reservas de GSH y origina necrosis (muerte celular) por unión covalente con las proteínas de los hepatocitos.

Hay determinadas situaciones y factores que favorecen a la aparición de un cuadro tóxico por paracetamol al condicionar el metabolismo del mismo. Por ejemplo: la edad, el ayuno, la malnutrición y las enfermedades crónicas, como el VIH o el alcoholismo crónico, pueden disminuir los depósitos de GSH.

Manifestaciones clínicas

El órgano diana es el hígado. La intoxicación presenta una fase clínica inicial (12-24 horas) muy leve o asintomática. Se trata de una intoxicación potencialmente muy grave, que puede llegar a ser letal, debido a que las manifestaciones presentan un tiempo de latencia, es decir, aparecen los signos de forma tardía.

El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de cuatro fases o periodos:

Fase I, inicial o latente (0 a 24 horas)

Es una fase asintomática o con síntomas muy inespecíficos como: náuseas y vómitos (sobre todo en niños), malestar general y epigastralgia, palidez y diaforesis.

Presenta las concentraciones de las enzimas transaminasas del hígado normales. De forma excepcional, pueden aparecer acidosis metabólica y coma. Estos dos síntomas se producen cuando se dan ingestiones masivas de más de 75 gramos. Solo unos pocos casos pasan a la siguiente fase.

Fase II o intermedia (24 a 72 horas)

Se caracteriza por la aparición de la hepatotoxicidad. La sintomatología es parecida a la fase anterior, aunque con dolor en hipocondrio derecho y hepatomegalia dolorosa. Se observan cambios en diferentes órganos del cuerpo:

• Hígado: aumentan las transaminasas (24-36 horas) y la bilirrubina y disminuye la protrombina.
• Riñón: se produce un fracaso renal agudo por necrosis tubular, dando lugar a proteinuria, hematuria y oliguria.
• Miocardio: aumenta la CPK (creatinina-fosfocinasa).
• Páncreas: aumenta la amilasa.
• Sistema vascular: hipotensión y pancitopenia.

Fase III (72 horas a 5 días)

Aparece la clínica característica de la insuficiencia hepática: pico máximo de transaminasas y datos de fallo hepático (aumento de la bilirrubina, hipoglucemia, acidosis metabólica, disminución de la protrombina).

Se puede dar exitus o muerte a los 5-7 días por fallo hepático fulminante con fracaso renal y edema cerebral. Solo el 3,5 % de las intoxicaciones desarrollaran fallo hepático.

Fase IV o resolutiva (5-7 días)

Si el paciente supera la fase III, aparecen lesiones hepáticas reversibles, normalización progresiva de enzimas hepáticas, recuperación sin secuelas (si no hay exitus) y recuperación progresiva de la funcionalidad hepática.

Diagnóstico

Se realiza a partir de los signos clínicos y de la determinación de los niveles de fármaco. Mediante el uso de normogramas, en los que se expone la concentración frente a las horas que han pasado desde la intoxicación, se puede pronosticar la elocución del paciente y si la toxicidad es posible o probable.

Entre las determinaciones analíticas, es conveniente analizar: transaminasas, LDH, fosfatasa alcalina, amilasa, bilirrubina, INR, pH, glucosa, creatinina y electrolitos.

Tratamiento

Para el tratamiento de la intoxicación por paracetamol, se llevan a cabo procedimientos para evitar la absorción cuando la intoxicación se produce por sobredosis. Las técnicas más utilizadas son: lavado gástrico y administración de carbón activado.

Para tratar los síntomas, se puede actuar sobre la fracción absorbida administrando N-acetilcisteína. Se trata de una sustancia capaz de donar grupos SH que permiten reponer las reservas de glutatión. Este fármaco, además de aumentar la síntesis de GSH, se une a NAPQI formando conjugados atóxicos.

La N-acetilcisteína, también aumenta la vía metabólica de la sulfoconjugación y tiene acción antioxidante. En el caso de pacientes que sean hipersensibles a este fármaco, se buscan alternativas al tratamiento como:

• Modificación de la velocidad de perfusión.
• Administración concomitante de antihistamínicos.
• Uso de otros donadores de grupos -SH como metionina o cisteína.
• Hemodiálisis en casos graves.

Si todo esto no es capaz de revertir el cuadro tóxico, un trasplante hepático es la única solución para que el paciente no muera por fallo hepático fulminante.

¿Qué pasa con el alcohol y el paracetamol?

Muchas personas se preguntan si pueden ingerir alcohol mientras están en tratamiento con paracetamol o con otros fármacos. En este caso, el alcohol se metaboliza por la misma vía que el fármaco en cuestión.

Por lo tanto, la vía de oxidación se puede saturar al necesitar metabolizar el alcohol y las concentraciones del metabolito tóxico del paracetamol, es decir, el NAQPI, aumentan. Por esta razón, no se deben mezclar ambas sustancias.