Paracetamolo

Il paracetamolo è il farmaco più venduto per combattere il dolore e la febbre in Europa e negli Stati Uniti. Quali sono i suoi impieghi e gli effetti collaterali?

Il paracetamolo appartiene al gruppo dei farmaci antinfiammatori analgesici, antipiretici e non steroidei o FANS. Tuttavia, a differenza degli altri farmaci di questo gruppo, non ha azione antinfiammatoria, solo analgesica e antipiretica.

Per i suoi effetti, le sue principali indicazioni sono il trattamento del dolore e degli stati febbrili. Tuttavia, non è provato in modo certo che il suo uso sia davvero efficace nell’alleviare la febbre nei bambini, ad esempio. È indicato, tra l’altro, nei casi di:

• mal di testa
• mialgia
• dismenorrea
• raffreddore
• influenza

Di solito viene assunto per via orale, sebbene sia disponibile anche per uso rettale o endovenoso. A causa della sua consueta via di somministrazione, il paracetamolo è acquistabile in diverse forme farmaceutiche, quali: compresse, supposte o gocce.

Pur essendo un farmaco sicuro, purché vengano rispettate le dosi, un eccesso di paracetamolo può portare a un serio quadro di tossicità che vedremo più in dettaglio nel corso dell’articolo.

Paracetamolo: il farmaco antifebbrile più venduto

Questo farmaco così noto, fu scoperto in Germania nel 1877. È attualmente il farmaco più venduto per combattere il dolore e la febbre, sia nel continente europeo che negli Stati Uniti.

È uno dei principi che rientrano nell’elenco dei farmaci essenziali creato dall’OMS. Questo elenco consiste in una serie di farmaci di base necessari che devono essere disponibili in qualsiasi sistema sanitario.

D’altronde va detto che il paracetamolo è un principio attivo, motivo per cui viene commercializzato con il nome di numerosi marchi, oltre che con il nome del principio attivo stesso.

A seguire vedremo i seguenti aspetti su questo farmaco:

• Azioni farmacologiche.
• Meccanismo di azione.
• Farmacocinetica.
• Tossicità e reazioni avverse.
  • Meccanismo di tossicità.
  • Manifestazioni cliniche.
  • Diagnosi.
  • Trattamento.
• Paracetamolo e alcool.

Azioni farmacologiche

Come abbiamo visto, è un farmaco che ha azioni analgesiche e antipiretiche.

L’azione analgesica appare come diretta conseguenza dell’inibizione della sintesi delle prostaglandine nel cervello. Ha, come gli altri FANS, un’azione nocicettiva basata sull’inibizione del glutammato.

È considerato un antidolorifico minore, in quanto è efficace per il dolore lieve/moderato e il dolore mestruale. L’efficacia contro i dolori del ciclo è dovuta al fatto che l’endometrio rilascia prostaglandine che provocano contrazioni dolorose. Poiché il paracetamolo inibisce la sintesi di queste proteine, il dolore è ridotto.

Per quanto riguarda l’azione antipiretica, si può dire che la febbre rilascia citosine: IL-1b, IL-6, IFNa eb, e TFNa. Queste citosine aumentano la sintesi della prostaglandina E2 a livello dell’ipotalamo. Di conseguenza aumentano i livelli di cAMP e quindi la temperatura corporea. In questo senso, il paracetamolo riduce la temperatura corporea in condizioni febbrili, ma non nei soggetti sani.

Infine, questo farmaco ha effetti anche sulla mucosa gastrointestinale. Inibendo la sintesi delle prostaglandine gastroprotettive, responsabili dell’inibizione della secrezione acida, migliora la circolazione del sangue della mucosa e stimola la produzione di muco.

Meccanismo d’azione: come produce i suoi effetti nell’organismo?

Il meccanismo d’azione di questo farmaco non è ancora chiaramente descritto. Secondo alcuni studi inibirebbe una variante dell’enzima COX: COX-3. È una variante del COX-1 che si trova solo a livello centrale.

Questo fatto spiegherebbe la mancanza di effetto antinfiammatorio del paracetamolo. Gli enzimi COX appartengono alla famiglia delle sintetasi. Convertono l’acido arachidonico nelle membrane cellulari in endoperossidi ciclici instabili, che vengono trasformati in prostaglandine e trombossani.

Cosa sono le prostaglandine?

Abbiamo introdotto questo termine, ma cosa sono? Le prostaglandine sono un gruppo di sostanze lipidiche derivate da acidi grassi. Influenzano e agiscono su diversi sistemi del corpo, compreso il sistema nervoso, i tessuti lisci, il sangue e il sistema riproduttivo.

Le funzioni possono essere riassunte in cinque punti:

• Sono coinvolti nella risposta infiammatoria e stimolano le terminazioni nervose del dolore.
• Aumentano la secrezione di muco gastrico e diminuiscono la secrezione acida gastrica.
• Provocano la contrazione della muscolatura liscia.
• Intervengono nella regolazione della temperatura corporea.
• Controllano il calo della pressione arteriosa favorendo l’eliminazione di sostanze dai reni.

Farmacocinetica: cosa succede al farmaco nell’organismo?

In relazione alla farmacocinetica, vengono misurati e studiati i parametri relativi all’assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione del farmaco.

Assorbimento e distribuzione

L’assorbimento del paracetamolo orale è rapido. Inoltre, viene completamente assorbito dal tratto digestivo. Dopo assunzione orale, presenta un picco di concentrazione plasmatica a 20-90 minuti. Tuttavia, queste concentrazioni non sono correlate ai massimi effetti terapeutici. Per quanto riguarda la sua distribuzione, è legato alle proteine plasmatiche in proporzione inferiore al 20%.

Metabolismo ed eliminazione

Per metabolismo intendiamo tutte le reazioni biochimiche che il farmaco subisce nell’organismo al fine di renderlo più solubile e favorirne l’eliminazione. In questo senso, circa un quarto della dose va incontro a metabolismo epatico di primo passaggio.

Inoltre, in condizioni normali, la dose di paracetamolo viene eliminata al 95% per biotrasformazione epatica e al 5% per eliminazione urinaria non metabolizzata. La frazione metabolizzata subisce processi di glucuroconiugazione e sulfoconiugazione, dando origine a metaboliti non tossici che vengono eliminati nelle urine.

• Glucuroconiugazione: coniugazione dell’acido glucuronide alla molecola.
• Sulfoconiugazione: coniugazione della molecola con composti solforati.

Esiste una percentuale del farmaco (3-8%) che viene metabolizzata ossidativamente nel fegato, formando un metabolita tossico che verrà successivamente neutralizzato dalla molecola di glutatione. Il metabolita tossico è N-acetil-p-benzochinoneimina (NAPQI).

Se questo sistema è saturo e i livelli di glutatione diminuiscono, compaiono i quadri di tossicità che vedremo in seguito. Al termine, il paracetamolo e i suoi metaboliti vengono eliminati attraverso le urine.

Tossicità ed effetti indesiderati del paracetamolo

La principale reazione avversa del paracetamolo è l’epatotossicità. Tuttavia, questo effetto collaterale è associato a un sovradosaggio o a dosi eccessive assunte in modo cronico.

Inoltre, sono possibili reazioni di ipersensibilità, tra cui:

• Orticaria.
• Eritema.
• Eruzione cutanea.
• Febbre.

Meccanismo di tossicità del paracetamolo

Il paracetamolo si trasforma in un metabolita altamente tossico che, a dosi non eccessive, si coniuga con il glutatione (GSH), perdendo la sua tossicità. Tuttavia, a dosi elevate, le riserve di GSH vengono esaurite e il legame covalente con le proteine degli epatociti ne causa la necrosi (morte cellulare).

Esistono alcune situazioni e fattori che favoriscono la tossicità  del paracetamolo condizionandone il metabolismo. Ad esempio, l’età, il digiuno, la malnutrizione e le malattie croniche come l’HIV o l’alcolismo cronico possono ridurre le riserve di GSH.

Manifestazioni cliniche

L’organo bersaglio è il fegato. L’intossicazione ha una fase clinica iniziale molto lieve o asintomatica (12-24 ore). Si tratta di un avvelenamento potenzialmente molto grave, che può essere fatale, perché le manifestazioni hanno un tempo di latenza, cioè i segni compaiono in ritardo.

Il quadro clinico è caratterizzato dalla presenza di quattro fasi o periodi:

Fase I, iniziale o latente (da 0 a 24 ore)

È una fase asintomatica o con sintomi molto aspecifici come: nausea e vomito (soprattutto nei bambini), malessere generale e dolore epigastrico, pallore e sudorazione.

Sono presenti normali concentrazioni di transaminasi epatiche. Eccezionalmente possono verificarsi acidosi metabolica e coma. Questi due sintomi si verificano quando vengono somministrate dosi massicce di oltre 75 grammi. Solo pochi casi passano alla fase successiva.

Fase II o intermedia (da 24 a 72 ore)

È caratterizzato dalla comparsa di epatotossicità. I sintomi sono simili alla fase precedente, anche se con dolore al quadrante superiore destro ed epatomegalia dolorosa. Si osservano i seguenti cambiamenti nei diversi organi del corpo:

• Fegato: aumento delle transaminasi (24-36 ore) e diminuzione della bilirubina e della protrombina.
• Rene: l’insufficienza renale acuta si verifica a causa della necrosi tubulare, che porta a proteinuria, ematuria e oliguria.
• Miocardio: aumenta la CPK (creatinfosfochinasi).
• Pancreas: aumenta l’amilasi.
• Sistema vascolare: ipotensione e pancitopenia.

Fase III (da 72 ore a 5 giorni)

Compaiono i sintomi caratteristici dell’insufficienza epatica: picco massimo delle transaminasi e segni di insufficienza epatica (aumento della bilirubina, ipoglicemia, acidosi metabolica, diminuzione della protrombina).

Exitus o morte possono verificarsi in 5-7 giorni a causa di insufficienza epatica fulminante con insufficienza renale ed edema cerebrale. Solo il 3,5% degli avvelenamenti svilupperà insufficienza epatica.

Fase IV o risoluzione (5-7 giorni)

Se il paziente supera la fase III, compaiono lesioni epatiche reversibili, progressiva normalizzazione degli enzimi epatici, recupero senza sequele (se non avviene il decesso) e progressivo recupero della funzionalità epatica.

Diagnosi

Viene effettuata dai segni clinici e dalla determinazione dei livelli del farmaco. Attraverso l’uso di normogrammi, in cui viene visualizzata la concentrazione rispetto alle ore trascorse dall’avvelenamento, è possibile prevedere il decorso e se la tossicità sia possibile o probabile.

Tra i parametri e è conveniente analizzare: transaminasi, LDH, fosfatasi alcalina, amilasi, bilirubina, INR, pH, glucosio, creatinina ed elettroliti.

Trattamento

Per il trattamento dell’avvelenamento da paracetamolo, vengono eseguite procedure per prevenire l’assorbimento quando l’avvelenamento si verifica da sovradosaggio. Le tecniche più utilizzate sono: lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo.

Per trattare i sintomi si può agire sulla frazione assorbita somministrando N-acetilcisteina. È una sostanza in grado di fornire gruppi SH che consentono di reintegrare le riserve di glutatione. Questo farmaco, oltre ad aumentare la sintesi di GSH, si lega al NAPQI, formando coniugati non tossici.

La N-acetilcisteina aumenta anche la via metabolica della sulfoconiugazione e ha azione antiossidante. Nel caso di pazienti ipersensibili a questo farmaco, si cercano alternative al trattamento come:

• Correzione della velocità di infusione.
• Somministrazione concomitante di antistaminici.
• Uso di altri donatori di -SH come metionina o cisteina.
• Emodialisi nei casi gravi.

Se tutto questo non è in grado di invertire il quadro tossico, un trapianto di fegato è l’unica soluzione affinché non avvenga il decesso per insufficienza epatica fulminante.

E l’alcol e il paracetamolo?

Molte persone si chiedono se si possano bere alcolici durante l’assunzione di paracetamolo o altri farmaci. Occorre considerare che l’alcol viene metabolizzato allo stesso modo del paracetamolo.

Pertanto, la via di ossidazione può saturarsi a causa della necessità di metabolizzare l’alcol e le concentrazioni del metabolita tossico del paracetamolo, cioè NAQPI, aumentano. Per questo motivo le due sostanze non devono essere mescolate.