O papel da serotonina na depressão

Aparentemente, apesar de décadas de pesquisa, o papel da serotonina nos fenótipos depressivos ainda não foi determinado de forma conclusiva. Assim, a ideia de que as monoaminas (serotonina, norepinefrina e dopamina) estavam envolvidas na depressão veio de duas descobertas fortuitas.

Escrito e verificado por la psicóloga Paula Villasante.

Última atualização: 03 agosto, 2021

É bem sabido que a serotonina desempenha um papel importante na depressão. No entanto, sabemos como isso acontece? A depressão é uma série heterogênea de estados. Eles esses são caracterizados por um humor triste e anedonia, ou seja, a incapacidade de sentir prazer (2, 3).

Os estados depressivos têm alguns genes e neurobiologia em comum, mas diferem em sintomas e etiologia (1).

Assim, na quinta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5), o diagnóstico de depressão maior engloba a heterogeneidade dos sintomas e permite variabilidade de peso, sono e atividade psicomotora (4). Assim, o neurotransmissor serotonina desempenha um papel na sintomatologia da depressão.

O papel da serotonina na depressão

Aparentemente, apesar de décadas de pesquisa, o papel da serotonina nos fenótipos depressivos ainda não foi determinado de forma conclusiva. Assim, a ideia de que as monoaminas (serotonina, norepinefrina e dopamina) estavam envolvidas na depressão veio de duas descobertas fortuitas (5, 6).

A primeira, durante as investigações sobre o psicotrópico iproniazida como tratamento para tuberculose e a imipramina como tratamento para esquizofrenia. Assim, os médicos relataram que esses psicofármacos podem reduzir os sintomas depressivos.

Em seguida, foi feito um esforço para encontrar uma propriedade farmacológica comum que pudesse explicar seu efeito antidepressivo. Finalmente, os pesquisadores descobriram que a iproniazida inibe as enzimas que quebram as monoaminas. Por sua vez, a imipramina bloqueia o transportador de serotonina (SERT) e o transportador de norepinefrina (NET).

A segunda descoberta foram as observações clínicas da reserpina. Eles sugeriram que esta droga, conhecida por eliminar as monoaminas, aumentava os sintomas depressivos. Essas descobertas parecem resolver o enigma.

Ao prevenir a quebra da norepinefrina e da serotonina, ou prevenir sua remoção das sinapses, a iproniazida e a imipramina parecem aumentar os níveis de monoamina no cérebro.

Assim, o efeito de aumento da monoamina dos medicamentos antidepressivos (ADM), juntamente com os efeitos indutores da depressão da reserpina, sugeriram que a depressão poderia ser causada pela redução da neurotransmissão da monoamina (7, 8, 9).

A hipótese serotonérgica da depressão

Logo, os pesquisadores sugeriram que a serotonina pode ser a monoamina mais importante (10). A hipótese serotonérgica da depressão tenta atribuir a causa da doença aos baixos níveis de serotonina na depressão.

Portanto, os pesquisadores se concentraram na criação de drogas que pudessem aumentar a serotonina sináptica sem perturbar outras monoaminas. Isso seria possível através da ligação seletiva ao transportador de serotonina (SERT). Este esforço de pesquisa foi bem-sucedido.

Assim, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina ( ISRSs ) estão agora entre os medicamentos mais amplamente prescritos (11). No entanto, a hipótese serotonérgica da depressão apresenta alguns problemas.

Problemas com a hipótese serotonérgica de depressão (1)

Uma vez que requer o uso de técnicas invasivas, a hipótese de baixa serotonina não foi testada diretamente em humanos. Ainda assim, a pesquisa alerta para os seguintes problemas nesta hipótese:

• Algumas das drogas que bloqueiam a recaptação da serotonina, como anfetamina ou cocaína, não são eficazes no tratamento da depressão (12).
• Pesquisadores e historiadores concluíram que a depressão induzida pela reserpina é um mito (13) e que pode realmente ter propriedades antidepressivas (14).
• Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e outros antidepressivos aumentam a serotonina extracelular dentro de minutos a horas após a primeira dose, mas não reduzem os sintomas até várias semanas de tratamento contínuo. Esse padrão é denominado retardo terapêutico (1).
• A tentativa de reduzir a serotonina por meio da depleção de triptofano não causa depressão em participantes não deprimidos (15).
• A exposição neonatal a SSRIs causa sintomas depressivos em roedores involuntários (16).
• A regulação negativa de SERT (o transportador de serotonina) aumenta a sinapticidederotonina. Isso está associado a um aumento dos sintomas depressivos (17).
• Algumas meta-análises de estudos mostram que os antidepressivos são apenas modestamente mais eficazes do que o placebo na redução dos sintomas depressivos (18, 19, 20).

Alta ou baixa serotonina na depressão?

Diante desses problemas, alguns autores questionam se realmente existe um déficit de serotonina na depressão.

Por sua vez, Andrews et al. (2015) sugerem que pode haver uma hipótese de serotonina elevada na depressão. Isso colocaria em questão o papel da baixa serotonina na patologia. Os autores também propõem que os efeitos diretos dos antidepressivos que aumentam a serotonina alteram a homeostase energética e pioram os sintomas.

Assim, parece claro que mais pesquisas são necessárias sobre o assunto. O papel da serotonina na depressão parece óbvio, mas não está totalmente determinado.