El papel de la serotonina en la depresión
Es bien sabido que la serotonina juega un papel importante en la depresión. Sin embargo, ¿sabemos cómo? La depresión es una serie heterogénea de estados. Todos estos se caracterizan por un estado de ánimo triste y anhedonia, es decir, la incapacidad de experimentar placer (2, 3).
Los estados depresivos tienen algunos genes y neurobiología en común, pero por lo demás difieren en los síntomas y la etiología (1).
Así, en la quinta edición del Manual de Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5), el diagnóstico de depresión mayor abarca la heterogeneidad de los síntomas y permite la variabilidad en el peso, el sueño y la actividad psicomotora (4). Así, en la sintomatología de la depresión tiene un papel el neurotransmisor serotonina.
El papel de la serotonina en la depresión
Al parecer, a pesar de décadas de investigación, el papel de la serotonina en los fenotipos depresivos no se ha determinado todavía de manera concluyente. Así, la idea de que las monoaminas (serotonina, norepinefrina y dopamina) estaban involucradas en la depresión provenía de dos descubrimientos fortuitos (5, 6).
El primero, durante las investigaciones del psicofármaco iproniazida como tratamiento para la tuberculosis e imipramina como tratamiento para la esquizofrenia. Así, los médicos informaron que estos psicofármacos podrían reducir los síntomas depresivos.
Después se hizo un esfuerzo por encontrar una propiedad farmacológica común que pudiera explicar su efecto antidepresivo. Finalmente, los investigadores descubrieron que la iproniazida inhibe las enzimas que descomponen las monoaminas. Por su parte, la imipramina bloquea el transportador de serotonina (SERT) y el transportador de norepinefrina (NET).
El segundo descubrimiento fueron las observaciones clínicas sobre la reserpina. Estas sugirieron que este fármaco conocido por eliminar las monoaminas aumentaba los síntomas depresivos. Estos hallazgos aparecieron para resolver el enigma.
Al parecer, al prevenir la descomposición de la norepinefrina y la serotonina, o prevenir su eliminación de sinapsis, la iproniazida y la imipramina aumentan los niveles de monoamina en el cerebro.
Así, el efecto potenciador de la monoamina de los medicamentos antidepresivos (ADM) junto con los efectos inductores de la depresión de la reserpina sugirieron que la depresión podía ser causada por la reducción de la neurotransmisión de la monoamina (7, 8, 9).
La hipótesis serotoninérgica de la depresión
Pronto, los investigadores sugirieron que la serotonina podría ser la monoamina más importante (10). La hipótesis serotoninérgica de la depresión trata de dar la causa a la enfermedad a los bajos niveles de serotonina en la depresión.
Así pues, los investigadores se centraron en la creación de medicamentos que pudieran aumentar la serotonina sináptica sin perturbar otras monoaminas. Esto sería posible mediante la unión selectiva al transportador de serotonina (SERT). Este esfuerzo de investigación tuvo éxito.
Así, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se encuentran ahora entre los medicamentos más recetados (11). Sin embargo, la hipótesis serotoninérgica de la depresión presenta algunos problemas.
Problemas de la hipótesis serotoninérgica de la depresión (1)
Dado que requiere del uso de técnicas invasivas, no se ha probado directamente la hipótesis de la baja serotonina en humanos. Aún así, la investigación advierte de los siguientes problemas en esta hipótesis:
- Algunas de las drogas que bloquean la recaptación de serotonina, como la anfetamina o la cocaína, no son efectivas para tratar la depresión (12).
- Investigadores e historiadores han concluido que la depresión inducida por reserpina es un mito (13) y que en realidad puede tener propiedades antidepresivas (14).
- Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y otros antidepresivos aumentan la serotonina extracelular de minutos a horas de la primera dosis, pero no reducen los síntomas hasta después de varias semanas de tratamiento continuo. A este patrón se le llama retraso terapéutico (1).
- El intento de reducir la serotonina a través del agotamiento del triptófano no provoca la depresión en los participantes no deprimidos (15).
- La exposición neonatal a los ISRS causa síntomas depresivos en roedores involuntarios (16).
- La regulación descendente de SERT (el transportador de serotonina) aumenta la sensibilidad a serotonina. Esto se asocia con un aumento de los síntomas depresivos (17).
- Algunos metaanálisis de estudios muestran que los antidepresivos son solo modestamente más efectivos que el placebo para reducir los síntomas depresivos (18, 19, 20).
¿Alta o baja serotonina en la depresión?
Dados estos problemas, algunos autores han cuestionado si existe realmente un déficit de serotonina en la depresión.
Por su parte, Andrews y col. (2015) sugieren que podría existir una hipótesis de alta serotonina en la depresión. Esto cuestionaría el papel de la baja serotonina en la patología. Los autores también propone que los efectos directos de los antidepresivos que aumentan la serotonina alteran la homeostasis energética y empeoran los síntomas.
Así, parece claro que es necesaria más investigación en el tema. El papel de la serotonina en la depresión parece obvio, pero no está totalmente determinado.
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Andrews, P. W., Bharwani, A., Lee, K. R., Fox, M., & Thomson Jr, J. A. (2015). Is serotonin an upper or a downer? The evolution of the serotonergic system and its role in depression and the antidepressant response. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 51, 164-188.
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